帕金森病治療研究新進展

帕金森病治療研究新進展

安子薇李建民1吳慶文陳長香王莉2崔穎劉廣天

(河北聯合大學護理與康復學院，河北唐山063000)

關鍵詞〔〕帕金森病(PD)；Lokomat機器人步態訓練

中圖分類號〔〕R742.5〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：國家自然科學基金資助項目(31170212)

1河北聯合大學附屬醫院2河北聯合大學生命科學學院

第一作者：安子薇(1984-)，女，講師，碩士，主要從事神經系統疾病及損傷康復研究。

帕金森病(PD)是一種中樞神經系統變性疾病，其病因和發病機制至今尚未明確。我國65歲以上人群中PD患病率為1.7%，患病率與世界發達國家相近〔1〕。臨床表現為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢平衡異常〔2〕。目前治療PD的方法有：藥物治療、手術治療、細胞移植及康復治療。現將近幾年對PD治療的研究進展綜述如下。

1PD的病理生理

PD發病機制中主要因素有氧化應激、線粒體功能缺陷和興奮性毒性損害等，它們通過不同途徑影響神經細胞的信號傳導和信息傳遞，最終導致多巴胺神經元發生細胞凋亡。主要病理改變為黑質-紋狀體多巴胺能神經元進行性變性、死亡，并出現含嗜酸性包涵體(Lewy小體)，紋狀體和黑質中多巴胺含量降低，乙酰膽堿系統功能相對亢進，丘腦-皮質反饋活動和皮質發出的隨意運動受到過度抑制，引起運動功能紊亂。

2PD的藥物治療

臨床上治療PD首選是藥物，藥物治療只能改善癥狀,不能控制PD的進展,隨著用藥時間的延長和劑量的加大,藥效會減退,并出現并發癥(如異動癥、“開-關”效應、劑末效應等)。目前臨床治療PD藥物主要分對癥治療藥物及多種靶向治療藥物兩大類，同時，神經保護性藥物也是當前研究熱點。

2.1對癥治療藥物

2.1.1左旋多巴左旋多巴是治療PD最有效的口服藥物，起著補充多巴胺(DA)神經遞質的作用,能減輕震顫，對動作過緩與強直的改善最為顯著，但長期應用“開-關”效應、劑末效應等不良反應明顯。臨床常聯合用藥，減少左旋多巴用量以緩解不良反應。如與DA受體激動劑、單胺氧化酶(MAO)-B抑制劑及兒茶酚胺-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑合用。然而，隨著用藥時間的延長，不良反應仍會增加。

2.1.2DA受體激動劑普拉克索作為一種非麥角類DA受體激動劑，其半衰期長，能持續保持一定的血藥濃度，減少用藥造成的DA含量波動。普拉克索能顯著改善長期使用左旋多巴引起的運動障礙，減少“關”的時間、減少“開-關”效應的嚴重程度，還可通過誘導抗凋亡蛋白Bcl-2的表達和抑制α-突觸核蛋白聚集發揮神經營養作用，延緩早期PD癥狀的進展〔3〕。抑郁PD患者長期服用普拉克索能改善抑郁癥狀〔4〕。

2.1.3MAO-B抑制劑目前應用較多的MAO-B抑制劑為司來吉蘭和雷沙吉蘭，雷沙吉蘭是司來吉蘭的結構類似物，對MAO-B的抑制作用是司來吉蘭的5~10倍。雷沙吉蘭單藥治療用于PD早期，療效起效迅速，中晚期還可作為左旋多巴的輔助用藥，能明顯改善患者運動功能，無論在延長“開”期時間還是減輕“關”期癥狀方面都有很好的效果，可延緩病情進展，具有良好的安全性和耐受性，原因可能在于其結構中包含具有神經保護作用的環結構〔5，6〕。

2.1.4COMT抑制劑恩托卡朋為僅抑制外周神經系統的COMT，減少左旋多巴在外周神經系統的降解，增加左旋多巴的生物利用度。聯合左旋多巴治療能延長“開”的時間，縮短“關”的時間，統一帕金森病評定量表(UPDRS)運動評分和日常生活能力(ADL)評分均獲得顯著改善〔7〕。但加用恩托卡朋可能會引起運動障礙，已存在運動障礙患者或者大劑量應用左旋多巴的患者應慎用。

2.2神經保護性藥物現有的藥物治療可緩解PD癥狀，但不能抑制疾病的發展進程。DA能神經元退行性變的相關機制尚不清楚，因此神經保護性藥物的開發受到一定制約。

2.2.1輔酶Q10PD患者有線粒體功能障礙，輔酶Q10含量水平低。輔酶Q10是電子傳遞鏈中線粒體復合物Ⅰ和Ⅲ之間的重要遞氫體，具有抗氧化功能〔8〕。輔酶Q10可保護黑質-紋狀體DA能系統，延緩PD發展進程，改善ADL與運動功能〔9〕。

2.2.2尼古丁能清除自由基，阻止過氧化物產生導致神經元細胞退化。尼古丁的刺激激活各種細胞內傳導通路(主要是Ca2+信號傳導通路)，減少或暫停對DA神經元的損傷，激活免疫反應，刺激成纖維細胞釋放具有神經營養作用的成纖維細胞生長因子2，起到保護黑質-DA能神經元的作用〔10〕。尼古丁還具有抗抑郁作用，可提高認知，緩解患者注意力分散、行走困難和焦慮等癥狀〔11〕。

2.2.3肌氨酸動物試驗證明，肌氨酸能減少1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)毒性大鼠模型中的DA能神經元的死亡。但臨床研究中PD患者經肌氨酸治療后癥狀并未獲得改善，其作用可能是作為輔助藥物與DA能藥物聯用，減少DA能藥物的用量〔12〕。

3PD的手術治療

主要有神經核毀損術和腦深部電刺激術兩種方法。立體定向蒼白球、丘腦毀損術近期療效好，遠期療效大多不理想，且療效不肯定〔13〕。腦深部電刺激術因其微創、安全性較高，可顯著改善PD患者的運動功能，無明顯的并發癥和副作用〔14〕。一項雙側丘腦底核深部腦刺激的前瞻性研究顯示，患者凍結步態評分、精神心理功能和運動能力均得到顯著改善〔15〕。而Xie等〔16〕的研究表明，60 Hz較低頻率的深部腦刺激可改善凍結步態，常用的130 Hz的刺激可能會導致凍結變得更嚴重。

4細胞移植

細胞移植是一種較新的治療方法，將自體腎上腺髓質或異體胚胎中腦黑質細胞移植到患者紋狀體內，糾正DA遞質缺乏，改善PD運動癥狀。實驗室研究表明移植骨髓間充質干細胞或臍血間充質干細胞對PD癥狀短期效果改善顯著，而移植胎鼠中腦腹側細胞治療效果最佳且持久〔17，18〕。用熒光蛋白標記的神經上皮干細胞移植結果顯示PD大鼠的旋轉行為改善與其腦內DA含量的變化呈正比〔19〕。臨床研究顯示體外擴增的神經干細胞移植可以安全、有效地治療PD，但遠期療效需進一步觀察〔20〕。臍帶間充質干細胞移植能改善PD患者的震顫、強直，但對運動遲緩、姿勢不穩等臨床癥狀無明顯改善〔21〕。

細胞移植的短期效果顯著，但存在細胞來源、移植存活、移植后功能及倫理道德等一系列問題，并且一些臨床試驗或動物實驗已經發現DA能神經元移植后會出現運動障礙，被稱為面部-前肢刻板〔22〕。因此這種治療方法還有待進一步完善。

5PD的康復治療

康復治療雖不能改變疾病本身的進程結局，但可延緩疾病的進展，改善軀體功能及獨立生活能力〔23〕，提高患者日常生活質量，延長藥物作用時間或減少用藥劑量，促進手術后機體功能恢復。目前常用的康復治療方法有：物理因子治療法、運動治療、外提示療法等，近年來PD的康復治療又出現了一些新的進展。

5.1減重步行訓練(BWSTT)BWSTT最開始應用于腦卒中及脊髓損傷的治療，使患者在早期進行以負重、邁步、平衡三要素相結合的步行訓練，促進步態的改善，有利于中樞神經系統的可塑性及功能重組〔24〕。BWSTT較傳統運動治療在改善PD患者的步行障礙、運動功能和ADL方面有顯著效果〔25〕。研究結果表明BWSTT對PD患者步態改進有持久的效應，特別是對PD患者的慌張步態有持續的改善作用〔26〕。損傷較重的患者進行BWSTT對康復治療師體力考驗較大，并存在訓練強度不夠、重復性差等原因，使BWSTT的應用受到一定的限制〔27〕。鑒于以上情況，近幾年在神經康復領域中設計出一種由機器驅動的輔助設備，對神經功能障礙患者進行步行訓練，促進運動再學習，幫助矯正患者異常步態，緩解治療師的體力負擔〔28〕。

5.2Lokomat機器人步態訓練Lokomat機器人步態訓練系統(簡稱Lokomat)是應用較廣泛的一種機器輔助設備，由瑞士Hocoma公司與瑞士蘇黎世Balgrist大學附屬醫院脊髓損傷中心聯合開發，通過調節和控制患者下肢關節運動使其重新獲得正常步行能力。

Lokomat由跑臺、減重系統及固定髖部和雙腿的兩條機械臂構成。訓練過程中，減重系統通過懸吊患者胸背部的固定背帶支撐部分體重，雙腿分別用固定帶固定到機械臂上，呈直立位。雙側踝關節用足部升降帶固定，并在邁步時隨機器運動被動地引起踝背屈。Lokomat的髖、膝關節運動軌跡、患者系數、下肢的引導力、減重量及運動速度等參數均可通過計算機實時監控并反饋給患者和治療師。

Lokomat步態訓練是一種新的康復治療方法，其機制可能是作為一個外部刺激，讓患者結合適當的機械輔助在跑臺上主動行走，有助于提高下肢運動功能，被用于改善腦卒中患者、脊髓損傷患者和腦癱兒童患者的步行能力〔29~31〕，近2~3年用Lokomat改善PD患者運動功能的研究才見報道。在Lo等〔32〕研究中，PD患者在接受了10次30 min Lokomat步態訓練后，步行速度、步長、步態節律性和協調性得到了提高，凍結步態也得到了改善。Ustinova等〔33〕對一個超過8年PD病史的女性患者進行了6次，3次/w的Lokomat步態訓練，訓練期間患者服用的藥物種類和劑量均保持不變，研究表明患者的步行速度、步長和步寬增加，180°轉身時間和步行啟動延遲時間減少，UPDRS評分降低。Lo〔34〕對25個多發性硬化(MS)和PD患者進行16次Lokomat步態訓練，結果顯示Lokomat訓練能改善MS患者的步態和生活質量，并能減少PD患者的凍結步態發生。

綜上，目前PD的治療方法以藥物治療為主，聯合其他治療方法。但是比較手術治療和細胞移植，康復治療具有無創、安全、有效、療效持久的優點，并可延緩疾病進展，相關研究也證實了上述觀點，對PD康復治療的研究關注越來越多。Lokomat機器人步態訓練被證明是一個有效的治療方法，但關于Lokomat治療PD的研究還處于起步階段。如研究PD患者在不同治療階段的表現，患者治療前、后的運動學功能和生物力學數據的變化，長期療效的觀察及同其他康復治療方法療效的比較需深入研究。

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〔2013-08-04修回〕

(編輯趙慧玲/張慧)