血糖水平與急性心肌梗死預后的關系

血糖水平與急性心肌梗死預后的關系

金冬田升軍陳鵬劉全

(吉林大學第一醫院心血管科，吉林長春130021)

關鍵詞〔〕急性心肌梗死；血糖水平

中圖分類號〔〕R542〔文獻標識碼〕A〔

通訊作者：劉全(1957-)，男，教授，主要從事冠脈介入治療研究。

第一作者：金冬(1988-)，男，在讀碩士，主要從事冠脈介入治療研究。

急性心肌梗死(AMI)是由于心肌持久而嚴重的急性缺血引起的心肌壞死，可發生嚴重心律失常、 心力衰竭、 心源性休克和猝死等主要不良心血管事件，是急性冠脈綜合征的嚴重類型〔1〕。研究發現AMI患者空腹血糖(FPG)水平與預后情況存在關聯性。FPG水平越高，系統治療期間和病情控制后出院 1 年內嚴重心律失常、 心力衰竭、 心源性休克和猝死等主要不良心血管事件發生率越大，提示預后越差。ST段抬高AMI(STEMI)患者入院血糖水平與預后不良呈正相關，這與近來的研究一致，即糖尿病前期的患者心血管事件的危險性已有顯著增加，且許多患者已出現靶器官損害，應引起臨床醫師足夠的重視〔2〕。

1發病機制

1.1AMI時發生高血糖機制早在1931年，Cruikshank〔3〕就發現即使無糖尿病病史的AMI患者也有尿糖陽性的高發生率。隨后的研究表明50%以上的心肌梗死(MI)患者血糖會升高〔4〕。早年的研究認為這種血糖的升高是機體應激狀態下兒茶酚胺分泌過多導致的暫時性升高并非糖代謝的真正紊亂〔5〕。近年來基礎研究〔6〕表明，動脈粥樣硬化、 胰島素抵抗、 糖尿病具有共同的發病基礎，就是線粒體內的氧化應激。冠心病患者同樣是糖尿病的高危人群，即使無糖尿病史的急性冠脈綜合征患者，其血糖的升高可能是已經存在的糖代謝紊亂的體現〔7〕，并且在隨訪中，這種糖代謝紊亂持續存在，而且為預后的獨立危險因素〔8〕。早期干預冠心病患者糖代謝異常，將會為冠心病患者的二級預防提供新的策略。

AMI早期血糖增高可以是機體的一種應激反應。這與AMI早期的神經內分泌改變有關。 由于機體應激反應使拮抗激素(胰高血糖素、腎上腺素、皮質醇和生長激素)和細胞因子濃度增加，拮抗激素可通過增加肝臟葡萄糖的產生以及降低外周葡萄糖的攝取而引起高血糖。 細胞因子作為全身炎癥反應介質可以通過刺激拮抗激素的分泌產生高血糖效應。 但并非所有AMI后血糖都升高，可能與患者胰島細胞儲備功能不同及對應激反應不同有關。 故存在胰島素抵抗和胰島素分泌受損的糖尿病患者可引起更為嚴重的糖代謝紊亂。AMI后應激性高血糖是全身應激反應的表現。從近期并發癥及死亡率表明，非糖尿病患者AMI后血糖 ≥6.1 mmol/L，糖尿病患者AMI后血糖 ≥8.0 mmol/L 可作為AMI后應激性高血糖的診斷標準。也有學者認為，AMI時血糖升高與應激無關，是機體一種重要的防御機制。機體通過適度的升高血糖濃度可以暫時供給梗死周圍組織能量，改善其能量代謝，減少進一步的缺血性損傷〔9〕在無糖尿病病史的急性冠脈綜合征患者新診斷糖代謝異常的研究發現：高血糖人群比例為67%，其中符合糖尿病診斷的占全部入選病例的22%，單純FPG受損占6%，口服葡萄糖耐量實驗(OGTT)糖耐量減低(IGT)占39%；其他的一些研究也表明AMI患者伴有高血糖的比例為50%~65%。中國住院冠心病患者糖代謝異常研究發現，中國冠心病住院患者中絕大多數合并糖代謝異常(約3/4)，并且需要通過糖耐量實驗(0G1Tr)來準確地發現這些合并糖代謝異常的患者〔10〕。

眾多的動物實驗和臨床研究表明，AMI早期存在自主神經功能紊亂及體液內分泌系統的全面激活。AMI早期應激刺激傳至下丘腦，引起交感神經興奮。腎上腺素、去甲腎上腺素、糖皮質激素、生長激素、胰高血糖素等升高血糖的激素分泌增多，促進糖原分解和糖原異生，同時抑制胰島素分泌，再加上冠心病患者本身可能存在胰島素抵抗狀態，以至胰島素分泌相對不足，而使組織對葡萄糖的利用減少，由此產生高血糖血癥。非糖尿病患者AMI早期血糖應激性增高的水平可以反映應激性反應的強烈程度。 AMI時腫瘤壞死因子(TNF-α)濃度升高及患者年齡也與應激性高血糖的發生率有關。在應激胰島素抵抗狀態下，老年人胰島素反應不足在應激性高血糖的發生中起到非常重要的作用高血糖越易發生。

1.2高血糖心血管并發癥的發生機制在我國急性冠脈綜合征的住院死亡率為6%，而遠期死亡率達到12%，如今AMI成為導致成人死亡的一種重要原因〔11〕。有報道統計90%以上的糖尿病患者有并發冠心病的危險，是非糖尿病患者的2～4倍，AMI的死亡率較非糖尿病患者高出2～3倍〔12〕，糖尿病患者首次MI或死亡的發生率為20%，非糖尿病只有 3.5%；有 MI 史發生再梗死或心血管死亡者，糖尿病組為 45%，非糖尿病組18.8%，無MI 的糖尿病患者其后發生急性冠脈事件的危險與非糖尿病MI 者相似。糖尿病為冠心病等危癥的這一觀點越來越多地被臨床醫生所接受。糖尿病發生MI的主要因素與高血糖、高血脂、高血壓、高胰島素血癥有關。(1)加重血管內皮功能損傷從而加劇動脈粥樣硬化，糖尿病時內皮細胞產生的組織因子增加，后者成為粥樣斑塊中主要的促凝劑。(2)糖尿病改變了血管平滑肌細胞(VSMC)的功能，動脈血管壁膠原蛋白發生糖化，膠原蛋白基質增加，血管壁增厚，管腔狹窄，彈性消失。誘發了粥樣病變的形成，促使斑塊不穩定及發生臨床事件。(3)糖尿病使血小板內源性活性增高而使血小板內源性抑制物的生成減少，血小板功能受損，從而使血栓形成增加。(4)糖尿病增強血液的凝固性，纖溶能力受損，使粥樣斑塊破裂或糜爛，引起動脈血栓性阻塞。(5)高胰島素血癥可以通過增加腎小管對鈉水的重吸收、增加交感神經系統的興奮性、膜離子代謝異常、刺激血管平滑肌細胞增殖和對血管舒張功能的影響等機制導致血壓升高。當糖尿病和高血壓共同存在時，血管損害加重〔13〕。

1.3高血糖與經皮冠脈血管內溶栓術(PCI)入院隨機血糖高的急性冠脈綜合征病人進行 PCI 后一年內不良心臟事件發生率高于血糖正常者〔14〕。高血糖通過放大炎性反應〔15〕及減少冠狀動脈血流使高血糖患者PCI術中心律失常、心功能不全發生率明顯高于血糖水平正常者，急診PCI術后無復流現象明顯增多〔16〕。有報道〔17〕糖尿病也還是PCI術后中遠期不良事件的獨立危險因素。Stein等報道，糖尿病病人介入治療后5年生存率為 89%，MI發生率為19%，累計無再梗死和再次血運重建率僅為36%，而非糖尿病病人則分別為 93%、 11%和 53%。

入院血糖水平、缺乏AMI前心絞痛、PCI術前0級血流及嚴重心力衰竭是無再流發生的獨立預測因素。與正常血流組相比，無再流組患者院內及長期隨心臟主要不良事件(MACE)發生率分別增高3.3和2.2倍〔17〕。

應激性高血糖是對AMI患者再灌注前冠脈血流損害的一個強有力的指標，也是判斷病情嚴重度、判斷預后的重要指標之一。有一定的臨床應用價值。糖尿病組患者冠狀動脈病變特點以多支血管病變多見。而在既往無糖尿病病史的無糖尿病血糖正常組與無糖尿病高血糖組患者中，冠狀動脈病變累及的血管支數以及左主干病變數無明顯差異，但是病變血管的狹窄程度卻明顯高于無糖尿病血糖正常組患者。急性高血糖雖然與冠狀動脈粥樣硬化斑塊的慢性形成無關，但卻可能加重AMI急性期血栓形成。這可能與急性高血糖促進血小板激活和聚集，進而促進血栓形成有關〔18〕。

2預后

研究表明高血糖患者發生AMI后惡性心律失常、心力衰竭和心源性病死率明顯升高〔18〕。MI急性期的纖維蛋白原(FG)水平作為機體應激程度的標志與左心室重構相關，FG高者，1個月和1年預后均較差。MI合并應激性高血糖者(FG≥7.0 mmol/L)1個月死亡率和1年死亡率均高于無應激性高血糖者，前者1個月死亡的危險性是后者的3.05倍，1年死亡的危險性是后者的2.62倍。應激反應顯著的患者(FG≥11.1 mmol/L)比應激反應較輕的患者(7.0 mmol/L≤FG<11.1 mmol/L)預后更差。FG≥11.1 mmol/L 1個月死亡的危險性是血糖<11.1 mmol/L的4.88倍，1年死亡的危險性是后者的4.37倍。提示應激血糖越高，死亡率越高〔19〕。而且Suleiman等在對已知的預后因素進行調整后發現FG是判斷AMI 30 d死亡率的獨立危險因素。

Kosiborod等〔20〕發現，AMI患者住院血糖水平可以預測住院死亡率，且平均血糖水平與住院死亡率之間存在 J型曲線關系，持續低血糖和高血糖者，死亡率均增加。

Sinnaeve等〔21〕研究顯示，在 STEMI 和 NSTEMI 患者中，FPG升高伴有短期和6個月病死率升高。 FPG與短期預后的關系在不同血糖水平是等量增加，但糖尿病和非糖尿病患者血糖升高到何種程度提示短期預后不良尚無可確定的閾值。

研究〔22〕表明糖尿病組的院內死亡率高于非糖尿病患者；糖尿病患者心功能不全及感染的發生率明顯高于非糖尿病組，AMI合并糖尿病患者左室射血分數(LVEF)減低，E/Em高于非糖尿病的AMI患者〔18〕。這可能與高血糖加重心肌損害，其可能機制：①加劇缺血心肌細胞水腫；②干擾缺血時局部心肌血流恢復；③加劇自由基對缺血心肌的損傷作用等作用有關。

3強化糖尿病心血管并發癥的防治

Kosiborod等〔20〕分析顯示，AMI住院伴血糖高的患者，無論是否使用胰島素降血糖，血糖接近正常者的生存率高。 即AMI伴高血糖患者，血糖越接近正常，病死率越低。Kosiborod等〔20〕發表的另一篇有關AMI伴高血糖患者接受胰島素治療的文章指出，AMI伴高血糖患者接受胰島素治療所出現的醫源性低血糖不伴有高死亡率危險。AMI患者低血糖僅見于自然低血糖者，與使用胰島素所致低血糖無關〔23〕。

胰島素治療能改善STEMI伴應激性高血糖患者的近期預后〔24〕。采用胰島素強化治療將血糖控制于4.4~ 6.1 mmol/L，能縮短患者監護時間，減少外源性胰島素用量。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)結果表明，強化降糖治療顯著降低了2型糖尿病微血管病變的發生率，但與常規治療組患者相比，其大血管事件發生率以及全因死亡率并未出現統計學顯著性降低。10年延長隨訪結果提示，接受早期血糖干預的IGT患者的糖尿病累計發病率、全因死亡率及心血管死亡率顯著低于未接受早期干預的人群。無論主體試驗結束后患者繼續接受的降糖治療方案如何，早期降糖治療獲益可以持續存在并可能具有放大效應，近年來，在AMI患者中靜脈注射胰島素控制血糖達標的措施逐漸受到人們的重視，已有資料表明，它可改善STEMI和重癥監護患者的預后。

基于在UKPDS中，糖基化血紅蛋白(HbA1c) 水平高于6.2%時，大血管并發癥危險性增加。研究發現心血管危險性增加直接取決于血漿葡萄糖水平，并且于糖尿病閾值濃度以下便已出現。因而有學者主張更有效地控制血糖，其中強化治療也可能減少大血管并發癥，但有待研究。許多研究顯示餐后血糖是心血管并發癥的獨立高危指標，與心血管病死率、 MI 發生率及致命性心血管事件發生密切相關。糖尿病干預研究(DIS)也表明MI的發病率和病死率與餐后血糖的控制情況密切相關，而與FPG不相關。糖尿病流行病學研究觀察到在任何FPG水平，心血管病猝死的危險性隨餐后2 h血糖水平升高而上升。餐后血糖對猝死的預測性超過FPG。目前大多數人認為控制血糖的靶目標為：HbA1c<7.0%；餐前血糖：5.0~7.2 mmol/L；餐后峰值血糖<10.0 mmol/L。

4結論

AMI時由于應激反應引起交感-腎上腺系統功能亢進，導致血中兒茶酚胺、皮質醇、生長激素、高血糖素等升糖激素分泌增加，這些激素通過多種機制使血糖增高。高血糖加重心血管系統損傷，減少PCI成功率，惡性心律失常、心力衰竭和心源性病死率明顯升高。而早期開始應用胰島素治療，促進心肌細胞對葡萄糖的攝取利用，能保護損傷心肌，減少壞死面積。

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〔2014-05-19修回〕

(編輯袁左鳴)