醋甘遂的研究進展

曹亮亮， 丁安偉， 竇志華， 王文曉， 張 麗

（南京中醫藥大學，江蘇省中藥資源產業化過程協同創新中心/中藥資源產業化與方劑創新藥物國家地方聯合工程研究中心，江蘇南京210023）

醋甘遂的研究進展

曹亮亮， 丁安偉， 竇志華， 王文曉， 張 麗*

（南京中醫藥大學，江蘇省中藥資源產業化過程協同創新中心/中藥資源產業化與方劑創新藥物國家地方聯合工程研究中心，江蘇南京210023）

本文通過對醋甘遂的炮制工藝、化學成分、藥理作用、毒理研究、臨床應用等方面研究進展的綜述，探討醋甘遂深入開發利用的前景。

醋甘遂；炮制工藝；化學成分；藥理作用；毒理研究；臨床應用

甘遂為大戟科植物甘遂Euphorbia kansui T.N.Liou ex T.P.Wang的干燥塊根，主產于山西、甘肅、陜西、寧夏、河南等地，始載于 《神農本草經》。其性寒，味苦，有毒，歸肺、腎、大腸經，具有瀉水逐飲、消腫散結的功效，臨床多用于治療肝硬化腹水、胸腔積液、水腫、咳喘、二便不利等癥。甘遂毒性較強，中醫臨床歷來采用醋制以降低其毒性，緩解其藥性。為了更好地開發利用這一藥材資源，本文從醋甘遂的炮制工藝、化學成分、藥理作用、毒理研究、臨床應用等方面進行綜述，以期給其更全面深入的研究和應用開發提供一定參考。

1 炮制工藝

我國古代文獻記載的甘遂炮制方法多達20余種，如炒制、醋制、麩制、煨制、甘草制、胡麻制等。

甘遂醋制法最早出現在宋代，太醫院 《圣濟總錄》創制了 “醋炒干”［1］法；金代 《宣明論方》用 “醋拌濕，炒”［2］法；元代 《丹溪心法》 亦用 “醋拌炒”［3］法；清代《雜病廣要》記載 “醋糊丸如梧子大”［4］；《金匱翼》則沿用 “醋炒”［5］法。除此之外，還有醋煮法［6］等。甘遂醋制法運用廣泛，沿用至今，收載于歷版 《中國藥典》和 《全國中藥炮制規范》中。2010版 《中國藥典》中僅收載生甘遂和醋甘遂兩種飲片。

對醋甘遂現代炮制方法的研究多從醋制方法、火候、用醋量等因素著手。李征軍等［7］研究表明，在甘遂醋制過程中，醋潤和加熱兩個過程起協同效果。王克周等［8］發現，以甘遂質量30%的醋炮制可顯著降低其毒性，緩和利尿作用，且祛痰效果較好。曹艷等［9］報道，甘遂醋制工藝中的炮制火候以武火 （280℃）炒制10 min為佳。張麗等［10］在研究醋甘遂飲片炮制工藝時，運用正交法，選取甘遂主要毒性成分之一的3-O-（2，4-癸二烯?；?20-O-乙?；薮箨拼紴橹笜?，確定其最佳炮制條件為加入甘遂質量30%的醋，260℃炒制9 min。

2 化學成分與質量分析

李春發［11］從甘遂醋制品中分離鑒定出11個化合物，除甘遂中已有的kansuinin A、kansuinin B、kansuinin E、大戟二烯醇、β-谷甾醇外，還有4-O-乙?；?5-O-苯甲?；?3β-20-去氧巨大戟萜醇、3-O-癸烷?；?齊墩果-12-烯、5，20-丙縮酮-3-O-（2，3二甲基丁?；?13-O-正十二烷?；?4α-羥基-巨大戟醇、角鯊烯、鄰苯二甲酸二（2-乙基）己酯、3β-乙酰基-11，13（18）-齊墩果二烯等。張麗等［12］建立了甘遂與其醋制品中3種二萜類成分3-O-（2＇E，4＇Z-癸二烯酰基）-20-O-乙?；薮箨拼肌?-O-苯甲酰基-20-去氧巨大戟二萜醇和甘遂大戟萜酯C的HPLC含量測定方法，為甘遂與醋甘遂飲片的質量控制提供了依據。李征軍等［7］報道，甘遂醋制后，假白欖烷型二萜類成分甘遂萜酯A和甘遂萜酯B的含量有所降低。修彥鳳等［13］分離鑒定了甘遂醋制后含量降低的3個成分，分別為3-O-（2，3-二甲基丁酞基）-13-O-十二烷基酰基巨大戟二萜醇、β-谷甾醇、大戟二烯醇。邵霞等［14］發現，甘遂的揮發油成分在醋炙前后發生了較大變化，其中2，6，10，14-四甲基-十五烷、十八烷、十六酸甲酯、2，6-二叔丁基對甲酚、苯乙烯、三十四烷這6個成分含量降低；2，6，10，14-四甲基-十六烷、正二十七烷這2個成分消失；油酸乙酯、正癸酸、十四烷醛等15個新成分出現。張姍姍等［15］報道，甘遂醋炙品的多糖得率高于生品，推測可能是甘遂醋炙有利于多糖類成分溶出或能促進其它成分轉化為多糖。石典花等［16］發現并證實了甘遂經醋炙后，大戟二烯醇在高溫汽化過程中轉化成其光學異構體羊毛甾醇，因而含量降低。

3 藥理作用

3.1 瀉下作用 甘遂可刺激腸管，促進腸蠕動，從而加速推動腸內容物，產生瀉下作用。聶淑琴等［17］研究發現，甘遂生品、醋制品和甘草制品的醇提物對小鼠致瀉的半數有效量 （ED50）分別為0.59、3.26和4.79 g/kg，表明甘遂炮制后，其瀉下作用顯著減弱。劉艷菊等［18］發現，甘遂醋制品中各極性部位與生品相比，其瀉下作用均有所緩和。耿婷等［19］報道，甘遂中具有瀉下作用的主要成分大多為二萜類。

3.2 利尿作用 王俐文等［20］報道，甘遂水煎液對大鼠尿量和尿鈉排出量均無明顯影響，但它對正常及實驗性腹水模型動物均無利尿作用，反而有尿量減少的傾向，推測其利尿效果可能與機體的機能狀態有關［21］。聶淑琴等［17］實驗證明，甘遂醇提物具有利尿作用。曹艷等［22］發現，醋甘遂醇提物的中、低劑量與甘遂醇提物相比，其利尿作用更強。

3.3 祛痰作用 王克周等［7］采用小鼠氣管段酚紅排泌法時發現，醋甘遂水煎液具有良好的祛痰作用。

3.4 抗腫瘤作用 曹艷等［23］觀察甘遂生品、醋炙品醇提物和其不同極性萃取物對腫瘤細胞增殖的影響。結果發現，甘遂生品醇提物能較好地抑制MCF-7細胞，而對A549、HepG2細胞則無抑制作用；水提物對MCF-7細胞無抑制作用，低濃度下也不抑制A549、HepG2細胞，但高濃度下反而可促進其增殖；醋炙甘遂乙酸乙酯部位可較好地抑制體外腫瘤細胞增殖，但其水提物則無任何效果。

4 毒理研究

甘遂具有損傷肝細胞［24］、 致炎［25］及促發腫瘤［26］等毒性，對皮膚、黏膜和胃腸道均有嚴重的刺激作用。張麗等［27］發現，甘遂主要毒性成分為巨大戟烷型二萜類化合物和含有8-烯-7-酮結構的三萜類化合物。修彥鳳等［13］報道，醋炙后甘遂毒性成分的含量均有所降低。束曉云等［28-29］推測其減毒機制可能是醋炙使其毒性成分發生了含量改變和結構轉化。

刁義平［30］研究了生、醋甘遂水提及醇提物對家兔眼和皮膚的刺激性。發現生品醇提物刺激性較強烈，而醋品刺激性則顯著降低，二者與對照組比較，差異均有顯著統計學意義 （P＜0.01）；生品、醋品水提物均無明顯刺激性，與對照組比較，差異無統計學意義 （P＞0.05）。耿婷等［31］發現，甘遂的刺激性成分主要集中在乙酸乙酯和二萜部位，炮制后毒性則顯著降低。

楊艷菁等［32］發現，生甘遂醋制后對肝臟的氧化性損傷有所減輕，推測可能是通過降低它對肝組織細胞膜通透性的影響及肝臟氧化損傷而實現的。顏曉靜等［25］報道，醋制可顯著降低生甘遂對LO2細胞增殖抑制作用 （P＜0.01）和形態變差趨勢。張麗等［33］認為，甘遂醋制降低肝毒性的機制可能是影響LO2細胞周期，減少肝細胞凋亡和壞死，降低對肝細胞增殖抑制作用，從而增加細胞存活率。高蘭等［34］發現，甘遂醋炙品乙酸乙酯部位對小鼠胃腸道黏膜的氧化損傷較甘遂生品顯著降低 （P＜0.05，P＜0.01）。推測其機制可能是通過提高SOD酶活力及自身抗氧化能力，減少自由基在機體內存積，減輕線粒體氧化磷酸化功能受損程度，最終降低氧化損傷程度而實現的。曹艷等［22］研究甘遂生品、醋炙品對小鼠腎臟的毒性作用時發現，醋炙品無明顯毒性。

戴榮興等［35］報道，甘遂醋制、甘草制均可降低毒性。曹雨誕等［36］考察甘遂不同炮制品對斑馬魚的急性毒性差異，得出毒性順序為甘遂生品＞清炒品＞醋潤品＞醋炙品。夏藝［37］在對甘遂生、醋品不同溶劑提取物的急性毒理實驗中發現，甘遂醋制品石油醚、氯仿及乙酸乙酯部位致小鼠死亡量較甘遂生品均顯著減少，LD50指數增大，表明甘遂醋制后毒性降低。李燕［38］分別用甘遂生品與醋制品的石油醚部位進行小鼠灌胃給藥。發現生品組給藥后，小鼠出現怠動、蜷臥、嗜睡漸進性加重、精神萎靡等中毒癥狀，1 h后即出現死亡；醋品組給藥后，小鼠出現相對較輕的類似中毒癥狀，1.5 h后出現死亡。以上研究顯示，醋甘遂的毒性較甘遂生品有所減弱，但仍存在一定毒性。

楊永霞等［39-40］研究甘遂醋制前后引起的大鼠血漿代謝組學變化，以初步探討其減毒的代謝調控機制。實驗發現，與甘遂生品比較，醋制品可顯著升高大鼠血漿中3-羥丁酸鹽、脂質、葡萄糖含量，降低乳酸、肌酸/肌酸酐含量，且醋制品組中的大鼠血漿代謝譜圖特征更接近正常組［40］。由此可見，甘遂醋制后毒性降低，并可調控機體能量和脂肪代謝，降低肝腎損傷。唐冰雯等［41］應用核磁共振技術（NMR）與正交-偏最小二乘判別分析（OPLS-DA）方法，結合代謝組學途徑，研究不同劑量下醋制甘遂的減毒作用。結果顯示，甘遂生品可導致大鼠尿液中琥珀酸、檸檬酸、酮戊二酸、肌酸/肌酐含量降低，甜菜堿、牛磺酸、TMAO含量升高；醋制品低劑量下僅顯著降低檸檬酸和α-酮戊二酸含量，而高劑量下僅顯著降低琥珀酸、檸檬酸和α-酮戊二酸含量，升高甜菜堿、牛磺酸和TMAO含量，表明醋制可干預甘遂毒性的生物標志物，下調肝腎毒性指標，從而發揮其減毒作用，并具有劑量依賴性。

5 臨床應用及其他

中醫運用醋甘遂加味敷臍療法治療臌脹，吳師機在《理瀹駢文》［42］中系統地總結了該療法，而趙學敏在 《串雅內外編》［43］中以甘遂、甘草等份研末，陳米醋適量調敷貼臍上。

魏曉燕［44］臨床驗證指出，肝硬化腹水治療中使用甘遂越早，預后結果越好。1997年，劉學冠［45］應用醋甘遂粉治療肝硬化腹水15例，結果顯效9例 （60%），有效4例（26.7%），總有效13例 （86.7%）。2000年［46］，該作者又應用健脾散結湯加服醋甘遂粉治療肝硬化腹水30例，結果顯效8例 （26.7%），有效16例 （53.3%），總有效24例 （80%）。張興會［47］應用杞地軟堅消臌湯加服醋甘遂膠囊，治療肝腎陰虛型肝硬化腹水26例，結果顯效15例（57.7%），有效8例 （30.8%），總有效23例 （88.5%），與對照組相比，差異有統計學意義 （P＜0.05）。宋華等［48］自擬逐水膏外治肝硬化腹水48例，結果顯效36例（75%）， 有效 10 例 （20.83%）， 總有效 46 例（95.83%）。

陳明校等［49］應用單味醋甘遂粉治療慢性腎炎水腫1例?；颊咦≡汉蟛扇〈髣┝克倌蛑委?，一度尿量達1 000 mL/24 h左右，繼之又出現少尿，但腹部仍高度膨隆，重度水腫，腹脹難忍，即給予患者醋甘遂粉膠囊口服 （2 g/次，3次/d）。服藥后尿量增多 （1 800 mL/24 h以上），稀水樣便 （4～5次/d），服藥1周后，腹水及雙下肢水腫消失。

6 總結與展望

綜上所述，目前對醋甘遂的研究多集中在炮制工藝、炮制前后化學成分與藥理作用的變化和減毒機理上。修彥風等［50］報道，甘遂經醋制后，大部分成分含量降低，不同成分間的含量比例發生變化；束曉云等［51］報道，炮制前后指紋圖譜有所改變，成分的定性定量尚待進一步研究；任樹林等［52］報道，甘遂炮制減毒的物質基礎可能與有毒成分的消失、含量減少或轉化有關。

但是，目前關于醋甘遂的研究主要以生甘遂為基礎，對其化學成分和藥理作用的探索均不夠系統。作為有毒中藥，甘遂的臨床應用受限于其毒性和效應物質基礎尚未明確的困境，醋甘遂瀉水逐飲的作用機制有待進一步揭示。

目前，有毒中藥的現代毒理研究大多是在正常動物上進行，割裂了中醫 “藥證”之間的關聯，忽略了中醫 “有故無殞”的辨證思想，孤立地去評價藥物。因而選擇符合中醫藥證相應原則的水腫動物模型及生物效應指標，應用生物活性導向分離技術和現代色譜分析質量評價技術來探尋醋甘遂瀉水逐飲的活性物質，通過胃腸水通道蛋白和腎素-血管緊張素-醛固酮系統來比較醋甘遂對生理和病理狀態下動物的藥效作用差異與量-效關系，通過氧化損傷和細胞凋亡途徑來比較醋甘遂在生理與病理狀態下的毒性作用差異與量-毒關系，以及通過對醋甘遂在生理與病理狀態下體內ADME過程與血液和尿液代謝組的比較，從整體、組織、細胞及分子不同水平來研究它在生理與病理狀態下效-毒-代謝-代謝組學等各方面的差異及特點，可有望揭示醋甘遂 “有故無殞”的內在本質，從而為其臨床安全有效應用提供科學依據，并為有毒中藥的科學應用基礎研究提供思路與方法。

［1］趙佶 （北宋）.圣濟總錄［M］.北京：人民衛生出版社，1962：469.

［2］劉完素 （金）.黃帝素問宣明論方［M］.北京：中國中醫藥出版社，2007：84.

［3］朱丹溪 （元）.丹溪心法［M］.北京：中國中醫藥出版社，2003：32.

［4］丹波元堅 （日本）.雜病廣要［M］.北京：學苑出版社. 2009：286.

［5］尤怡 （清）.金匱翼［M］.北京：中醫古籍出版社，2003：20.

［6］山東省革委會衛生局.山東省中草藥炮制規范［M］.濟南：山東人民出版社，1975：48.

［7］李征軍，李 媛，高 蘭，等.甘遂不同炮制品中二萜類成分的變化研究［J］.中成藥，2012，33（12）：2122-2125.

［8］王克周，車紅軍.醋制甘遂用醋量對其毒性及藥效的影響［J］.山西中醫，2005，21（5）：49-50.

［9］曹 艷，巴 賽，胡雪峰.醋炙火候對甘遂毒性的影響［J］.中國藥師，2010，13（7）：922-924.

［10］張 麗，束曉云，唐于平，等.醋甘遂飲片炮制工藝研究［J］.中國中藥雜志，2009，34（6）：681-684.

［11］李春發.醋制甘遂的化學成分研究［D］.沈陽：沈陽藥科大學，2006.

［12］張 麗，李征軍，束曉云，等.HPLC法測定甘遂及其醋制品中3種二萜類成分［J］.中草藥，2010，41（12）：1987-1990.

［13］修彥鳳，施 貝，王海穎，等.甘遂炮制前后量變成分的初步研究［J］.上海中醫藥大學學報，2009，23（1）：67-69.

［14］邵 霞，于 生，張 麗.甘遂醋制前后揮發油成分的GC-MS分析［J］.江蘇中醫藥，2013，45（4）：61-62.

［15］張姍姍，孫立立，石典花.甘遂炮制前后多糖含量研究［J］.四川中醫，2012，30（6）：57-59.

［16］石典花，孫立立，張 軍.甘遂醋炙前后石油醚部位的GC-MS分析［J］.中國藥房，2013，24（43）：4070-4072.

［17］聶淑琴，李澤琳，梁愛華，等.炮制對甘遂、牛膝、苦杏仁特殊毒性及藥效的影響［J］.中國中藥雜志，1996，21（3）：153-156.

［18］劉艷菊，李水清，夏 藝.甘遂炮制前后不同極性部位瀉下作用的藥效研究［J］.湖北中醫雜志，2010，32（1）：77-78.

［19］耿 婷，黃海燕，丁安偉，等.甘遂炮制前后各部位刺激性和瀉下作用研究［J］.中南藥學，2008，6（4）：385-388.

［20］王俐文，蘇成業，張 毅.四十余種中藥對大白鼠利尿作用的研究［J］.大連醫科大學學報，1965，5（1）：17-22.

［21］束曉云，丁安偉.甘遂的炮制及其化學成分、藥理作用研究進展［J］.中國藥房，2007，18（24）：1904-1906.

［22］曹 艷，蘇漢文，周志文.甘遂及醋炙甘遂提取物對小鼠的腎臟毒性及利尿作用的研究［J］.時珍國醫國藥，2011，22（11）：2711-2712.

［23］曹 艷.甘遂醋炙降毒的機理及抗癌活性部位篩選的初步研究［D］.武漢：湖北中醫藥大學，2010.

［24］顏曉靜，張 麗，李 璘，等.醋制降低甘遂對人正常肝細胞LO2毒性研究［J］.中國中藥雜志，2012，37（11）：1667-1671.

［25］顏曉靜，李 璘，李征軍，等.甘遂醋炙前后對脾淋巴細胞活力和腹腔巨噬細胞釋放NO的量效關系比較研究［J］.中國藥理學通報，2011，27（5）：629-632.

［26］Opferkuch H J，Hecker E.On the active principles of the spurge family（Euphorbiaceae）.IV.Skin irritant and tumor promoting diterpene asters from Euphorbiaceae ingens E.Mey［J］.JCancer Res Clin Oncol，1982，103（3）：255-268.

［27］Zhang L，Gao L，Li Z J，et al.Bio-Guided Isolation of the Cytotoxic Terpenoids from the Roots of Euphorbia kansui against Human Normal Cell Lines LO2 and GES-1［J］.Int JMol Sci，2012，13（9）：11247-11259.

［28］束曉云.甘遂飲片的炮制工藝、質量標準及解毒機理研究［D］.南京：南京中醫藥大學，2008.

［29］王琳琳，丁安偉.有毒中藥飲片炮制的研究概況［J］.中國藥房，2008，19（3）：229-231.

［30］刁義平.生甘遂和醋甘遂提取物急性毒性和刺激性實驗研究［J］.藥物不良反應雜志，2007，9（4）：243-246.

［31］耿 婷，黃海燕，丁安偉，等.甘遂炮制前后各部位刺激性和瀉下作用研究［J］.中南藥學，2008，6（4）：385-388.

［32］楊艷菁，顏曉靜，張 麗，等.醋制降低甘遂醋酸乙酯部位致小鼠肝臟氧化損傷機制研究［J］.中國中藥雜志，2013，38（12）：1966-1971.

［33］張 麗，高 蘭，顏曉靜，等.不同方法炮制甘遂對LO2細胞周期與凋亡的影響［J］.中國中藥雜志，2013，38（6）：825-830.

［34］高 蘭，顏曉靜，李征軍，等.醋炙降低甘遂對小鼠胃腸道氧化損傷作用機制研究［J］.中國實驗方劑學雜志，2013，19（10）：257-260.

［35］戴榮興，王興法.甘遂不同炮制方法的實驗研究［J］.中藥通報，1984，9（3）：18-20.

［36］曹雨誕，李征軍，陳海鷹，等.甘遂不同炮制品及提取物對斑馬魚的急性毒性研究［J］.中國現代應用藥學，2013，30（2）：140-143.

［37］夏 藝.醋制甘遂降低毒性機理研究［D］.武漢：湖北中醫藥大學，2010.

［38］李 燕.有毒中藥甘遂炮制后化學成分及減毒作用的研究［D］.濟南：濟南大學，2011.

［39］楊永霞，唐冰雯，丁佳佳，等.甘遂毒性的血漿代謝組學研究［J］.第三軍醫大學學報，2014，36（1）：38-41.

［40］楊永霞，丁佳佳，唐冰雯，等.醋制甘遂減毒的血漿代謝組學研究［J］.第二軍醫大學學報，2013，34（10）：1097-1103.

［41］唐冰雯，丁佳佳，楊永霞，等.基于NMR的代謝組學對醋制甘遂減毒作用的研究［J］.中藥藥理與臨床，2013，29（4）：98-103.

［42］吳師機 （清）.理瀹駢文［M］.北京：人民軍醫出版社，2001：128-136.

［43］趙學敏 （清）.串雅內外編［M］.北京：中國中醫藥出版社，2001：77.

［44］魏曉燕.甘遂臨床應用心得［J］.黑龍江醫藥科學，2000，23（4）：37.

［45］劉學冠.醋甘遂粉治療肝硬化腹水15例［J］.廣西中醫藥，1997，20（4）：27.

［46］劉學冠.健脾散結湯治療肝硬化腹水30例［J］.河北中醫，2000，22（1）：35-36.

［47］張興會.杞地軟堅消臌湯加服醋甘遂膠囊治療肝腎陰虛型肝硬化腹水26例［J］.中西醫結合肝病雜志，2013，23（5）：305-306.

［48］宋 華，張利斌.自擬逐水膏外治肝硬化腹水［J］.中醫外治雜志，2004，13（5）：18.

［49］陳明校，孫洪慶，劉向選，等.單味醋甘遂粉治療慢性腎炎水腫1例［J］.中西醫結合實用臨床急救，1995，2（4）：167.

［50］修彥風，吳 弢，王海穎，等.HPLC-ELSD指紋譜法研究甘遂炮制前后成分差異［J］.中成藥，2009，31（2）：249-252.

［51］束曉云，丁安偉，張 麗，等.內標法研究甘遂及其炮制品的指紋圖譜［J］.廣東藥學院學報，2007，23（6）：638-640.

［52］任樹林，張楠楠，劉竹蘭，等.甘遂炮制前后整體化學成分變化的研究［J］.中藥材，2007，30（6）：639-640.

：A

：1001-1528（2015）06-1317-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.06.035

2014-11-10

國家自然科學基金 （30973940，81373972）；江蘇高校優勢學科建設工程資助 （ysxk-2014）

曹亮亮 （1989—），女，碩士，研究方向為中藥炮制與質量控制研究。Tel：13912974196，E-mail：caoliangliang320@ 163.com

*通信作者：張 麗 （1971—），女，博士，教授，博士生導師。研究方向為中藥炮制與質量控制研究。Tel：（025）85811509，E-mail：zhangliguanxiong@163.com