Nrf2-ARE信號通路:糖尿病及其并發癥防治的新靶點

李 文 崔文鵬 王瑞霞 齊永輝 張秋穎 孫 晶

(吉林大學白求恩第二醫院腎病內科，吉林 長春 130021)

有文獻報道〔1～6〕，氧化應激在糖尿病及其并發癥的發病中具有重要作用。機體內抗氧化防御系統Nrf2-ARE信號通路的激活，可以促使一系列第Ⅱ階段解毒及抗氧化酶基因表達上調，從而對氧化應激損傷的器官起到保護作用〔7～9〕。

1 糖尿病及其并發癥的流行

糖尿病主要包括1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病也被稱為胰島素依賴性糖尿病，目前普遍認為其發病機制由于自身免疫調節的失衡，從而出現免疫介導的對胰島β細胞的選擇性破壞〔10，11〕。相比之下，2型糖尿病在臨床中更為常見，它是遺傳、環境、行為等多種因素相互作用的結果〔12～14〕。無論何種類型的糖尿病，隨著病情的發展均會出現各種急、慢性并發癥。由于不良生活方式及飲食習慣的存在，糖尿病的發病率日益增長〔15〕。目前2型糖尿病因其發病率、死亡率均較高，已經成為全球性健康問題之一〔16〕。因此，對于每一位臨床及科研工作者來說，揭示并闡明糖尿病或糖尿病并發癥的發病機制，使人們能更有針對性的對其進行治療有重要意義。

2 糖尿病、糖尿病并發癥與氧化應激

無論是實驗性還是臨床性研究，越來越多的研究表明:高血糖癥、氧化應激與糖尿病并發癥之間存在緊密聯系，而氧化應激在糖尿病并發癥的病因中起著舉足輕重的作用〔1～6〕。近年來隨著研究的深入，發現活性氧不僅可參與正常的細胞內信號通路，同時也可促進細胞毒性的產生〔17〕。因此，抗氧化劑似乎是預防或治療氧化損傷的一種有效方法。據報道，已有維生素E等外源性抗氧化劑被用于治療人類心血管及腎臟疾病，雖然有些研究取得了一定的成果〔18，19〕，但關于外源性抗氧化化合物對減少人類糖尿病并發癥的研究多以失敗而告終〔20～23〕。為此，發現并激活或上調內源性的抗氧化劑可能是預防或治療糖尿病及其并發癥更有效的方法。

活性氧作為有氧代謝的副產物可持續不斷地產生。其可以對DNA、蛋白質和不飽和脂質造成化學損傷，可導致細胞死亡，促進許多病理過程的發展〔24，25〕。生理條件下，人體氧化還原反應處于相對穩定地平衡狀態，機體通過抗氧化防御系統可以將其有效清除。當活性氧的產生超出抗氧化防御系統能力的清除時，便會出現氧化應激。長期氧化應激的存在，會使與之密切相關的疾病隨之發生。

3 Nrf2-ARE信號通路與氧化應激

機體內存在有高度調節能力的抗氧化防御系統，其中包括對氧化還原敏感的核因子E2相關因子2(Nrf2)-抗氧化反應元件(ARE)通路。隨著研究的不斷深入，越來越多的研究證實:Nrf2-ARE通路在抗氧化應激過程中有重要作用〔7～9〕。

Nrf2屬于帽“N”領(CNC)亞家族的一員，是一種亮氨酸拉鏈型轉錄因子〔26，27〕。作為氧化還原敏感性轉錄因子，其在細胞核中發揮生物效應。Nrf2主要通過結合在第Ⅱ階段解毒和抗氧化酶的啟動子區域的抗氧化反應元件，從而起到促進抗氧化基因表達的上調的作用〔28〕。

生理條件下，Nrf2與一種細胞骨架相關的肌動蛋白Kelchlike ECH-相關蛋白1(Keap1)緊密結合在一起，從而被錨定在細胞質中〔29〕。與此同時，Keap1充當Cullin-3與泛素化E3的基板適配器，形成Cul-E3泛素化連接酶復合體。這一復合體能增強Nrf2的泛素化，進而促進蛋白酶體對其的降解作用〔30，31〕。

Keap1蛋白中包含有幾個活性半胱氨酸殘基，它們作為細胞內氧化還原狀態的感受器，可充當Nrf2的負調節〔32〕。當暴露于各種內源性或外源性活性氧分子中時，Keap1蛋白中的活性半胱氨酸殘基結構被改變，導致Nrf2從Keap1/Nrf2復合體中解離或者誘導Keap1發生構象變化，使新合成的Nrf2免于被蛋白酶體降解，從而促進Nrf2由細胞質向細胞核的轉移〔33，34〕。在核內，Nrf2與其他的轉錄因子(如小的Maf蛋白)形成異二聚體，促進Nrf2結合到位于啟動子區域的Nrf2靶基因(如順式調節因子ARE或親電子)反應元件上，增加第Ⅱ階段解毒及抗氧化酶〔如谷胱甘肽S-轉移酶(GST)、超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)、NAD(P)H:醌氧化還原酶-1(NQO1)和血紅素加氧酶-1(HO-1)等〕基因的表達〔35，36〕。

4展望

2型糖尿病主要好發于老年人群，隨著我國老年人口總數日益增長，其在國內的患病人數及患病率也逐漸增加。糖尿病并發癥累計全身多個器官，許多糖尿病患者最后死于其并發癥。Nrf2-ARE信號通路并不僅依靠上調某單一的抗氧化酶，而是通過Nrf2的核轉移導致一系列抗氧化酶的共同上調。因此，該信號通路引起了人們對于抗氧化研究的極大興趣。許多研究致力于發現或挖掘Nrf2的小分子活化劑，如蘿卜硫素、白藜蘆醇、姜黃素、肉桂醛及MG-132等。值得欣喜的是:在初期的動物實驗中這些小分子活化劑已被證實可以直接或間接的激活Nrf2-ARE信號通路，從而引起多個抗氧化酶基因表達上調，對遭受氧化應激損傷的重要器官(如心臟和腎臟等)具有保護作用〔37～43〕。雖然目前的研究多數還停留在初級的動物實驗階段，離真正運用還有相當漫長的路要走，但這也給無數臨床或基礎的科研工作者提供了前行的動力。相信通過大家的不懈努力，能使這一發現盡快造福于患者。

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