地黃多糖和寡糖的藥理作用研究進展

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地黃多糖和寡糖的藥理作用研究進展

王君明郭曉娜1馮衛生張月月崔瑛

(河南中醫學院/呼吸疾病診療與新藥研發河南省協同創新中心，河南鄭州450046)

〔關鍵詞〕地黃多糖；地黃寡糖

1黃河科技學院/醫學院

第一作者：王君明(1980-)，男，博士，博士后，副教授，主要從事中藥藥性藥效機制及新藥開發研究。

生地黃藥性甘寒，歸心、肝、腎經，具有清熱涼血、養陰生津之功效，用于熱入營血、溫毒發斑、吐血衄血、熱病傷陰、舌絳煩渴、津傷便秘、陰虛發熱、骨蒸勞熱、內熱消渴等的治療；熟地黃藥性甘溫，歸肝、腎經，具有補血滋陰、益精填髓之功效，用于血虛萎黃、心悸怔忡、月經不調、崩漏下血、肝腎陰虛、腰膝酸軟、骨蒸潮熱、盜汗遺精、內熱消渴、眩暈、耳鳴、須發早白等的治療〔1〕。糖類是地黃含有的一類重要的營養物質和藥效組分，主要由地黃多糖(RGP)和地黃寡糖(RGO)組成。本文就RGP和RGO的藥理作用進展進行綜述分析。

1RGP藥理作用

RGP主要由葡萄糖、半乳糖、鼠李糖和甘露糖組成〔2〕，RGP具有廣泛的生物活性(抗腫瘤、抗衰老、促進造血功能、降糖等)〔3〕，RGP藥理作用如下：

1.1抗疲勞Tan等〔4〕將熟地黃多糖RGP以50、100、200 mg/kg的低、中、高劑量分別口服給予小鼠4 w后，通過負重游泳力竭實驗測試及對血清尿素氮(SUN)、血乳酸(BLA)和肝糖原(HG)的分析評價RGP的抗疲勞作用及其機制，結果顯示，RGP中劑量和高劑量均可顯著延長小鼠力竭游泳時間，中劑量可顯著延長31.48%，高劑量可顯著延長61.51%；進一步分析顯示，RGP中、高劑量均可顯著降低SUN和BLA水平，各劑量均可顯著增加HG水平，其研究結果表明RGP具有抗疲勞作用，其作用機制可能與增加HG的貯存、降低血清SUN和BLA的蓄積有關。

1.2增強免疫Huang等〔5〕采用體外小鼠脾淋巴細胞和骨髓樹突細胞(DCs)實驗考察了地黃多糖RGP的免疫調節作用，通過MTT法考察了RGP對細胞增殖的影響，通過酶聯免疫吸附法(ELISA)分析了細胞因子白細胞介素(IL)-2和干擾素(IFN)-γ的水平，評價其作用機制。其研究結果顯示，RGP顯著誘導了淋巴細胞增殖，更顯著誘發了T細胞的生長，促進了IL-2和IFN-γ水平顯著上調，促進了DCs誘導T細胞的增殖及DCs對抗原提呈能力，表明RGP具有較強的免疫增強活性。

1.3抗焦慮Cui等〔6〕研究結果表明，RGP對左旋谷氨酸鈉(MSG)大鼠有抗焦慮作用，其作用機制可能與逆轉MSG致大鼠海馬β-突觸核蛋白(βs)、蛋白DJ-1、過氧化物酶(peroxiredoxin)-2、peroxiredoxin-6、二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)-1和鐵硫蛋白(ISP)8蛋白表達降低有關。

1.4抗肥胖糖尿病蔡春沉等〔7〕考察了地黃多糖RGP對肥胖糖尿病大鼠的治療作用，及其對大鼠血清中胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽(GIP)水平的影響。該研究采用腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ)聯合高脂高糖喂養誘導肥胖糖尿病大鼠模型之后，給予不同劑量的RGP，通過檢查空腹血糖(FPG)、胰島素水平、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)等指標，觀察RGP對大鼠模型的治療作用，同時采用ELISA測定RGP對各組動物血清中的GLP-1、GIP水平的影響。結果顯示，RGP可以有效改善肥胖糖尿病大鼠的相關生化指標，同時血清中GLP-1、GIP的水平也有所升高，表明RGP可以通過促進GLP-1、GIP的分泌對肥胖糖尿病大鼠起到治療作用。

1.5誘導骨髓間充質干細胞(BMSCs)向神經元樣細胞分化付海燕等〔8〕考察了地黃多糖RGP誘導大鼠BMSCs分化為神經元樣細胞的作用及對Notch1和Jagged1蛋白表達的影響。該研究采取大鼠P3-P5代BMSCs，隨機分為正常對照組(CON組)、神經生長因子組(BDNF組，10 μg/ml)和RGP誘導A、B、C組(RGP組，濃度分別為50、100、200 μg/ml)，誘導后連續培養7 d。觀察細胞一般形態。采用Western印跡檢測CON組與RGP C組神經標志物相關蛋白神經巢蛋白(Nestin)、βⅢ-微管蛋白(βⅢ-tubulin)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、膠質纖維酸性蛋白(GFAP)的表達，免疫熒光法和Western印跡分別檢測各組誘導后0、1、3、7 d時Notch1、Jagged1蛋白和Notch1胞內段NICD的表達。結果顯示，CON組始終以梭形細胞為主，RGP C組第5天起出現神經元樣細胞。Western印跡檢測到RGP C組Nestin蛋白表達由強到弱，NSE和βⅢ-tubulin蛋白表達由弱到強，GFAP蛋白呈弱表達。進一步免疫熒光結果顯示，RGP各組各時間點Notch1蛋白陽性細胞率均顯著低于CON組(P<0.05)，且隨時間延長Notch1蛋白表達陽性率逐漸降低；RGP C組中Jagged1陽性細胞率誘導后1 d時具有明顯的上升趨勢，而后顯著下降(P<0.05)，BDNF組基本無Jagged1蛋白表達。Western印跡檢測結果與免疫熒光檢測結果類似。結果表明，RGP具有誘導BMSCs向神經元樣細胞分化的作用，且可影響Notch1和Jagged1蛋白的表達。

2RGO藥理作用

2.1改善糖代謝障礙Zhang等〔9〕考察了RGO對高脂飲食結合慢性應激致大鼠糖代謝障礙的改善作用及其潛在機制。該研究給予高脂食物喂養結合慢性應激5 w后，對大鼠體重、空腹血糖、糖耐量試驗(IPGTT)、血漿脂質、糖異生試驗(GGT)、糖原含量、皮質酮、胰島素和瘦素水平進行了測定分析。結果顯示，RGO(100、200 mg/kg)5 w后，增加了胸腺和脾的器官重量，降低了空腹血糖水平，改善了糖耐量，增加了肝糖原和肌糖原的含量，減少了糖異生能力、血漿游離脂肪酸、甘油三酯及總膽固醇的水平，降低了血漿皮質酮水平，升高了血漿瘦素水平，結果表明，RGO對高脂飲食結合慢性應激致大鼠糖代謝障礙具有改善作用，潛在的機制可能與神經-內分泌-免疫網絡調控重建血糖穩態有關。

2.2保肝Zhang等〔10〕考察了地黃寡糖RGO對四氯化碳(CCl4)肝損傷的保護作用。該研究將RGO口服給予小鼠21 d，顯著降低了CCl4引起的血清谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)的升高，升高了肝谷胱甘肽(GSH)、GSH過氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)和總抗氧化能力的降低，改善了CCl4引起的肝過高的脂質過氧化產物丙二醛(MDA)的含量，表明RGO對CCl4所致氧化應激性肝損傷具有保護作用。

2.3提高脂肪來源間充質干細胞(ADMSCs)生存能力ADMSCs具有較強的體外增殖能力和多向分化潛能，因具有生物學特性穩定、來源充足、體外培養條件低等優勢已引起各國學者的關注。Zhang等〔11〕通過體外實驗考察了地黃寡糖RGO對人ADMSCs的影響，結果顯示，RGO能促進ADMSCs增殖，抑制過氧化氫(H2O2)所致凋亡；進一步分析顯示，RGO上調了血管VEGF和HGF水平。上述研究結果表明，RGO具有提高ADMSCs生存能力，其作用機制與上調血管內皮生長因子(VEGF)和肝細胞生長因子(HGF)有關。

2.4其他此外，RGO尚有改善胰島素抵抗、降糖、增強免疫和促進造血功能等生物活性〔12～14〕。

3參考文獻

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〔2015-05-11修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)

通訊作者：崔瑛(1961-)，男，博士，博士生導師，教授，主要從事中藥藥性及應用研究。

基金項目：國家科技支撐計劃項目(2011BAI06B02)；國家自然科學基金(81473368)；中國博士后科學基金(2012M521412)；河南省高等學校青年骨干教師資助計劃(2014GGJS-072)；鄭州市科技領軍人才項目(121PLJRC534)；河南中醫學院省屬科研業務專項(2014KYYWF-QN01)

〔中圖分類號〕R28

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2015)22-6603-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.140