功能磁共振成像在帕金森病鑒別診斷和運動療效評估中的應用

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功能磁共振成像在帕金森病鑒別診斷和運動療效評估中的應用

鄧霞1潘治斌2徐仁伵

(南昌大學第一附屬醫院神經內科，江西南昌330006)

〔關鍵詞〕帕金森病；功能磁共振；鑒別診斷；多巴胺治療

1南昌大學醫學院2九江市第一人民醫院

第一作者：鄧霞(1990-)，女，碩士，主要從事帕金森病的防治研究。

帕金森病(PD)是常見于中老年的神經系統變性疾病之一。在我國的發病年齡大多數在40～70歲，55歲以上人口發病率為1%，男性稍高于女性。該病雖然不影響患者壽命，但嚴重影響患者生活質量，晚期可導致軀體運動殘疾和精神疾病，造成沉重的家庭及社會負擔。目前，PD在臨床上缺乏敏感的早期診斷方法。其臨床診斷主要是依據發病年齡、典型的臨床表現及進行性的病程進行診斷，而無敏感特異的影像學依據，使得早期PD病人無法得到及時的診斷和治療〔1〕。對PD進行藥物治療或綜合治療后，對病情改善效果監測的生物學標志目前也缺乏有效手段，這也使早期干預、量化控制及標準化治療該疾病顯得較為棘手。本文就近年涉及PD鑒別診斷與治療監測方面的功能磁共振成像(fMRI)研究進展作一綜述。

1fMRI

fMRI主要是指在血氧水平依賴(BOLD)基礎上的MRI，其基本成像原理為：脫氧血紅蛋白是一種順磁性物質，順磁性物質含量增多時最終導致信號強度增加，而減少時導致信號強度減弱。當大腦活動時，大腦內的脫氧血紅蛋白減少，局部腦組織T2弛豫時間延長，信號強度增加，從而獲得激活腦區的數據及影像。經驗證靜態功能磁共振(rfMRI)已經成為一種潛在的證明功能性腦結構和功能性連接的有力工具〔2〕。目前已分離并確認的靜態網絡涉及到運動、視覺、聽覺、語言、情景記憶、執行功能和特征檢測等功能〔3,4〕。靜態功能連接磁共振(fcMRI)是利用基于圖論的網絡模型刻畫功能連接，把各個腦區視為節點，分別計算各個節點與其他節點間的連接強度，然后得到每一個節點的其他節點作用于它的強度〔5〕。

對rfMRI的分析方法主要包括：主成分分析法、非獨立成分分析法和基于種子分析法。BOLD信號作為神經活動的非直接標記，它是上述基礎方法和基于體素的網絡分析理論所處理的對象。此外，基于體素形態學測量方法(VBM)是近年來常用于PD的重要新技術〔6〕。而對靜態功能連接的分析方法，常用的大致分為種子相關分析法、獨立成分分析法(ICA)〔2〕、聚類分析法。這三種方法既各有特點，也存在共性。并且基于這些理論和方法開發出眾多應用軟件〔7〕。但有一些方法，比如局部一致性〔8〕，雖未對連接性作出假設，但可評估局部活動性。目前，rfMRI研究已經應用于PD的鑒別診斷和運動療效評估的研究中〔9〕。

2對PD的鑒別診斷

PD目前仍被描述成以運動損害為主，并有大量非運動損害為臨床特征的疾病，這種運動損害在初始臨床表型占主導地位，并成為隨后診斷的依據〔10,11〕。由于疾病之間的臨床表現相似性，易與PD混淆的診斷包括：多系統萎縮(MSA)、進行性核上性麻痹(PSP)、皮質基底節變性(CBGD)、特發性震顫(ET)、阿爾茨海默病(AD)、特發性正常顱壓腦積水(iNPH)，另外難以區分的還有路易小體疾病(DLB)和帕金森病癡呆(PDD)。在PD的鑒別方面，大量的研究方法用于探索PD與相關疾病的鑒別，包括磁化傳遞成像(MTI)、彌散加權成像(DWI)等，可它們的探索結果莫衷一是〔12～20〕。其中，使用較多的VBM〔21～25〕和彌散成像〔26～31〕對它們的鑒別診斷研究的較為清楚。

在眾多需要鑒別的疾病中，PD、PDD和DLB都是與α-突觸核蛋白的病理性聚集相關的神經變性疾病，總稱α-突觸核蛋白病。至今主要依靠腦組織病理明確診斷。因為它們的癥狀多有重疊〔32〕，對它們的鑒別較困難〔10，33〕。fMRI在區別PD、PDD、DLB和健康人時，可通過測量腦活性模型來鑒別各自對任務刺激的變化，可見PD病人在執行任務中的缺陷包括計劃和定勢轉換〔34〕，另外在面部信息處理中也有損害〔35〕。這些執行任務后表現的差異，也能夠在其他許多疾病的鑒別中提供依據，具有引人深思的借鑒及發展意義。比如，DLB病人比AD病人有更差的視覺感知任務、注意和工作記憶任務表現〔36,37〕。另外，一項DLB和AD病例的研究〔38〕反映在它們之中，枕骨顳葉的激活性，和應對視覺顏色、人臉識別也有不同。

Seibert等〔39〕發現PD相關癡呆(PRD)相對于老年對照組在皮質紋狀體的雙側前額葉區域的功能連接減低，其中最大的區別在右側尾狀中額區。而兩組在皮質厚度或者紋狀體體積中無差異。這樣，在rfMRI方法中，PRD與選擇性中斷皮質紋狀體相關，這就表明rfMRI能鑒別PRD和無癡呆者，并且rfMRI比量化的結構MRI在鑒別中發揮的作用更大。Rektorova等〔40〕也發現fMRI能鑒別PDD、PD和健康人，且與選擇的種子點相關，當扣帶回后部/楔前葉作種子點時，PDD在右側額下回有明顯降低的連接性；當尾狀核作種子點時，PDD在左右枕下回有明顯降低的連接性。

目前，PD還沒有完全可行的生物標志物〔40,41〕。有研究表明，在診斷和監測疾病進程時，α-突觸核蛋白包涵物的病理在新興成像方法中具有潛在的生物標記作用〔42〕。腦干中的α-突觸核蛋白病損被認為是LBD錐體外系運動癥狀的首要原因，同時邊緣系統和新皮質的LB病理與DLB/PDD的認知損害有關。甚至在DLB病例中，也可經常在邊緣系統找到LB病理改變〔43〕。這些疾病的臨床癥狀在起初時就有極大的混合異質性〔44〕，在關注一些結果時需考慮在內。未來的神經成像網絡分析研究將揭示更明確的鑒別診斷依據和更有效的發現。

3對多巴胺療效的評估

3.1多巴胺的療效Jech等〔45〕研究了基于rfMRI的功能連接性的多巴胺能藥物治療對PD的影響。通過應用無模型和伴隨特征向量中心映射的資料驅動理論〔46〕，一種類似于Google's Page Rank常規的算法，發現了與斷藥狀態相比，給予左旋多巴后在小腦和腦干上下的功能連接性展現了明顯的增加。相比之下，在其他任何腦區均未發現顯著的功能減低。同樣，Bostan等〔47〕也發現左旋多巴增加了后中腦(包括腳橋核)、下腦橋，特別在小腦蚓部與半球相聯系部分(小葉V和IX)與基底節的主要小腦輸出核的功能連接性。Honey等〔48〕觀察到了在健康老年對照者中多巴胺激動和拮抗效應對功能連接性的影響，并且發現抗多巴胺能藥物治療增加了在尾狀核、丘腦和腹側中腦里的連接性。Kwak等〔49〕在沒有用藥的PD病人里觀察到了一個增強的皮質-紋狀體連接性，并且在基線數據正常的病人中發現經過多巴胺治療后，皮質-紋狀體功能連接增加，并且這個增加的連接性在藥物治療后會進行標準化，特別是在運動區域。Wu等〔50〕觀察到了一個增加的皮質運動區間的連接，但在皮質運動和后殼中卻有一個減少的連接性，這種關系會在PD病人藥物治療后進行標準化。Holiga等〔51〕使用一項新方法在組水平上表現出藥物治療效果。結果解釋了PD的運動實驗里fMRI里的運動表現，并且增加了對左旋多巴回應識別的敏感性。研究者們強烈呼吁對運動表現的定量控制，以達到PD病人fMRI里更可信和強烈的分析。

左旋多巴也可改變有關PD踝關節運動障礙的大腦運動網絡的功能。對下肢運動的模擬研究較稀少，少有功能成像研究左旋多巴對PD的上下肢運動的運動相關神經活動的影響。所以Schwingenschuh等〔52〕從左旋多巴導致的疾病相關效果里區別出藥物影響。結果，在給予左旋多巴后的行為方面，所有病人改善了至少20%的國際統一帕金森病評定量表(UPDRS)運動得分。PD中的fMRI里，應用左旋多巴引出了在副皮質區(對側的殼核和丘腦)增加的活動性。相比之下，在健康組(HC)里未找到顯著的左旋多巴導致的激活改變。另外，在“PD/HC組因素”和“左旋多巴ON/OFF”(“開/關”現象)之間沒有顯示明顯的相關性。在單側踝關節運動障礙的PD病人里，左旋多巴導致了殼核和丘腦里激活的增加。作者們推測，這些區域展示了在黑質功能障礙的情況下，皮質-副皮質運動環路對左旋多巴的反應最顯著。

Holiga等〔53〕用統計學來反映基底節里對多巴胺的雙側組回應，發現可在個人運動方面系統的整合模體中顯著地改善活動模型。Jubault等〔54〕表明左旋多巴藥物，在涉及運動環路的條件下，通過增加前運動皮層的皮質活動性，可以重建一個活動的普通模式，然而，在主要依賴認知環路活動的情景中，卻沒有對活動模式產生影響。Tessitore等〔55〕研究發現PD病人沒有認知受損，降低的DMN連接性也顯著地與認知參數而非疾病病程、運動損害或左旋多巴治療相關，且沒有在PD組和對照組的局部灰質中反映出任何不同。

有研究〔56〕在應用腦磁圖描記術發現輔助運動區初級運動皮層(SMA-M1)的一致性和UPDRSⅢ都與藥物治療的“關”狀態而非“開”狀態相關，提示OFF藥物治療代表著一個代償機制而非一種本身的病理生理標記。

近期，Luo等〔57〕通過研究一系列早期天然未服藥的PD，發現長期抗PD藥物的使用對神經網絡功能連接性潛在的混雜效應。在神經網絡里降低的功能連接性主要牽涉到病人的紋狀體、中腦邊緣皮層和感覺運動區域，并提出假定：中腦邊緣-紋狀體環路的普遍中斷與一些早期非臨床癥狀相關。這個研究提供了PD神經網絡早期功能連接的新鮮視角。

Shiner等〔58〕發現多巴胺藥物狀態(ON或OFF)并沒有影響學習。在伏隔核核團和腹正中前額皮質里神經元的活動提供了在執行學習過程中的刺激值。這個效果只在ON狀態里表達，在這些區域里的活動與更好的執行相關。結果表明，隔核核團和腹正中前額皮質的多巴胺調制在選擇行為上不同于單純的學習，運用了特異的效果。這個發現與大量其他證據相一致，學習的某些方面是不被多巴胺損傷或耗損影響的，并且多巴胺在執行過程中扮演了一個關鍵的角色，這可能與它在學習中的角色不同。

局部一致性(ReHo)，一種來自rfMRI被處理的數據，提供了主要區域關于自發性大腦活動的信息，并發現PD腦區里出現改變的ReHo。Choe等〔59〕比較了22個藥物治療停止期間的PD病人和25個健康對照組腦區內ReHo。他們觀察到PD病人里右側初級感覺皮層、初級運動皮層和右額葉腦回里有降低的ReHo。相反地，ReHo在左側頂下小葉、角回、緣上回、枕中回和海馬旁回里是增加的。在右側初級感覺皮質區，ReHo表現出與病程的正相關。與對照組相比較，在7個發病不到1年病程的PD病人里ReHo是減少的，提示在早期PD里有低水平的ReHo。在停藥和自發性PD病人中，當與對照組相比時，ReHo在右側初級感覺皮層是減少的，并在角回里是增加的。通過ReHo的潛在性回歸分析向后倒推到PD的發病，可能提供一個運動前診斷的線索。

3.2多巴胺導致的并發癥多巴胺藥物，特別是多巴胺激動劑，在長期的治療后會導致病人的運動和非運動并發癥，平均可在14%的PD病人中導致不同的行為改變。這種改變叫“多巴胺失調綜合征”或者沖動控制失調，詳細分類可分為病理性賭博，強迫性購物，性欲增高，暴食或者敲擊〔60〕。

在這些之中，多巴胺導致的運動障礙(LID)發生率在治療9年之后高達90%。發展成LID的危險性與開始的年齡、病程和多巴胺的給予和治療時程相關，事實上，嚙齒動物和其他動物模型的LID已經表明多巴胺的異常突觸前處理和極度活躍的突觸后多巴胺反應在其發生中具有一定影響。波動的左旋多巴管理和快速增長的多巴胺濃度會增加動物和PD病人中出現LID的風險〔61〕，并且一旦形成這種LID，甚至在長時間的治療中斷后，也將有更高的反復傾向，因為峰值劑量的LID在很多通過多巴胺治療的病人中能被穩定地觸發，功能圖像能增加對治療并發癥更深入的了解。

與沒有多巴胺失調綜合征的PD病人相比，有此疾病的PD在攝取左旋多巴后，在腹側紋狀體中有更大的多巴胺釋放〔62〕。最近研究表明只有在左旋多巴攝入為滿欲刺激而非中等刺激時，異常的多巴胺系統致敏作用才會出現〔63〕。當且僅當受試者面臨特異性刺激時才會導致多巴胺藥物誘導LID的結果。多巴胺藥物經常頻繁地導致PD進展成視幻覺〔64〕。另外，應用fMRI顯示，沖動控制失調的PD病人中的危險表現，與產生偏差的對風險評估的腹側紋狀體降低的活動性，和能減少損失規避的眶額和前扣帶皮層降低的激活性相關〔65〕。伴隨地，已經被證實，在既有病理性賭博又有阿撲嗎啡注射的PD病人中，那些正常地作用于沖動控制失調區域的反應抑制在激活以下〔66〕。

4對運動療法的評估

近年，在治療PD的各種方法中，有一種方法叫輔助控制的高于平時腳踏自行車水平的自行車腳踏運動，或者叫強迫的運動。運動在基線腦血流量上有一個強烈的效果，伴隨著在運動皮質的增加，高達20%，在運動后30 min內均為增高〔67〕。較低的極度強迫運動(EFE)已經證明可類似于在藥物治療中的改善一般，可降低PD的運動癥狀〔68〕。

早期通過在大腦運動環路的節點或功能連接性內生的BOLD-MRI信號的低頻一致性中觀察到，EFE和藥物治療能在中樞神經系統功能產生相似的改變〔67〕，且二者在BOLD-MRI掃描的任務功能激活里也出現相似的結果〔68〕。

Beall等〔69〕首次研究運用任務與藥物療效相比較來提取EFE急性效果在PD病人運動環路節點里的fcMRI模式。在三個單獨的系列(停藥狀態、用藥狀態和停藥狀態后的EFE)，當靜息或執行一項EFE任務病人經過fMRI和fcMRI檢驗，運動功能的盲法臨床評分(UPDRSⅢ實驗)結果表明EFE和藥物治療各自將導致51%和33%的臨床評分改善。在這個最多節點的運動環路中，通過功能連接性作者們觀察到由EFE產生的改變和藥物治療是強烈相關的。這些發現都強烈提示，在PD病人中EFE和藥物治療可能通過同一個通路來緩解癥狀。

fMRI的應用使得PD的研究領域得到廣泛拓展，使神經生物學、病理生理學等方面的活體無創成像研究成為現實，但由于其操作過程相對復雜，在涉及事件相關設計的試驗中對試驗對象需進行相關內容訓練，影響試驗的因素較多等，對PD的鑒別診斷和治療評估特異性仍存在爭議。

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〔2015-03-25修回〕

(編輯李相軍)

通訊作者：徐仁伵 (1969-)，男，教授，主任醫師，博士生導師，主要從事肌萎縮側索硬化和帕金森病的發病機制和防治研究。

基金項目：國家自然科學基金資助項目(30560042，81160161)

〔中圖分類號〕R742.5

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2015)22-6607-05；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.142