胰島素治療2型糖尿病患者的利弊

?

胰島素治療2型糖尿病患者的利弊

馬進夏海平1

(鎮江市第一人民醫院核醫學科，江蘇鎮江212002)

〔關鍵詞〕胰島素；2型糖尿病

1江蘇大學第四人民醫院神經內科

第一作者：馬進(1976-)，男，副主任檢驗師，碩士，主要從事臨床生化檢驗研究。

早期針對新診斷2型糖尿病(T2DM)患者進行強化胰島素治療恢復胰島素第一時相分泌、保持血糖穩定同時能避免餐后高血糖〔1〕，且能在一個較長時間內使部分受損胰島β細胞得到休息或功能恢復，從而避免幾個月甚至幾年之內服用降糖藥〔2〕,有學者〔3〕認為,一部分新確診糖尿病(DM)患者如能早期正確治療甚至能可逆性恢復健康。本文對DM發病機制及治療原理，認識胰島素治療DM使用中的利弊進行綜述。

1DM發病機制及其治療主導與爭議

1.1DM發病機制常見發病原因或機制如下:①多基因遺傳。在部分DM病人中已確定多基因遺傳因素會導致發病，現能證實胰島素依賴型DM與特殊的人類白細胞抗原(HLA)有關，高危的類型有DW3；DW4；DR3；DR4；B8；B15等；也有部分學者認為是基因與膳食交互作用導致了DM。②感染病毒后致病。許多DM發生于病毒感染后，例如柯薩奇病毒、腺病毒風疹病毒、流行性腮腺炎病毒等，可能與病毒性胰島炎有關。③自身抗體引起免疫反應。部分DM病人血清中發現抗胰島β細胞抗體。④繼發性DM。如大部分胰島組織受損后引起的胰腺纖維性變,腎上腺皮質功能亢進、嗜鉻細胞瘤等引起繼發性DM。長期服用雙氫克尿噻、皮質激素、腎上腺能藥物等也可能導致或促使DM加重。⑤其他因素:膳食結構，與食物組成密切相關，如精制食品及蔗糖會導致較高的DM發生率。從流行病學調查，高蛋白、高脂飲食或許是更危險的致病因素；肥胖：與非胰島素依賴型DM的發病相關聯，過量進食可引起高胰島素血癥，而且肥胖者體內胰島素受體數量受到破壞而減少。

1.2DM治療主導與爭議

1.2.1DM主導治療方法DM的治療一般以健康教育配合藥物治療為主。根據不同病程制定嚴格運動健身和飲食計劃及自我適時監測血糖教育，同時開始正規的藥物治療。近年來越來越多的臨床數據表明在DM早期盡早使用胰島素治療能更好地保護胰島β細胞，有利于減緩病情的發展。

1.2.2DM診斷、治療中的爭議美國糖尿病協會(ADA)和世界衛生組織(WHO)認為T2DM的診斷標準為：空腹血糖(FPG)>7.0 mmol/L、餐后2 h血糖>11.1 mmol/L或有DM癥狀隨機血糖>11.1 mmol/L;中華醫學會DM分會確定FPG>6.1 mmol/L的篩選標準更接近我國真實的DM發病率；①胰島素分泌的爭議，大多數DM患者是高胰島素血癥，所以，有醫生用 “胰島素抵抗”來解釋T2DM發病原因；但仍有人主張DM是由于“胰島β細胞功能受損”而導致胰島素分泌不足或相對不足。②主食的爭議，DM患者被限制吃主食由來已久。1997年ADA提出了高碳水化合物飲食標準，并獲得了WHO推薦。DM患者該如何吃主食，一直存在爭議。 “谷物保護”與“控制總熱量”、 “健康主食”、“少吃主食多吃菜”、“高碳水化合物飲食”、“血糖的谷物保護曲線”等T2DM患者日常飲食治療方案長期共存的形勢讓廣大DM患者在選擇最佳輔助治療飲食方案時無所適從；③干細胞的爭議。干細胞是否能根治DM引起很大的爭議，并受到質疑。

1.2.3FPG的控制目標FPG控制的基本原則是把血糖控制在正常范圍內，也就是通常說的達標:FPG≤7.0 mmol/L，國際DM聯盟(IDF)給出的建議是FPG <6.5 mmol/L〔4〕。

1.2.4餐后血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)的控制目標餐后血糖濃度直接反映了胰島β細胞功能，即血糖瞬間控制能力，如果餐后持續高血糖，對人體危害極大，所以IDF建議餐后2 h血糖控制在<7．8 mmol/L〔4〕；HbA1c最好控制在6%～7.0%，過低過高都是有害的，都容易導致低血糖事件發生，有些研究認為合并心血管疾病的T2DM患者如果HbA1c經常被控制于6%之內是有害的，最好接近7%，給出的標準是<6.5%〔4〕。國內外普遍認為長期暴露在高血糖即使輕度高血糖也會給胰島β細胞造成不同程度的不可逆損害。同時第一時相分泌受損，是DM的重要發生原因。所以盡快早期使用胰島素強化治療將顯著減少患者胰島β細胞暴露在高血糖下受侵害的機會〔5〕；如果血糖控制的過低則產生低血糖反應，此時血糖低于2.8 mmol/L,能造成患者心慌氣短、頭暈目眩、跌倒摔傷，重者甚至會留下后遺癥、猝死。

2胰島素的種類和臨床應用

2.1胰島素的種類接近正常人體分泌規律的胰島素治療模式是臨床追求的最佳模式，目前胰島素產品按模擬基礎和餐時狀態分為：基礎胰島素和餐時胰島素兩部分；從生物化學來源與結構角度來看〔6〕，胰島素可以分成人胰島素、動物胰島素和胰島素類似物；按照起效的特點來分則有超短效胰島素類似物、常規胰島素或短效胰島素、中效胰島素、長效胰島素(其中包含胰島素類似物)。速效胰島素(賴脯胰島素、門冬胰島素)，主要用于降低餐后血糖，所以用于餐時注射低血糖反應較少見,通用于各類型DM；中效胰島素常使用中性魚精蛋白鋅胰島素(NPH)，用于控制飯后血糖和尿糖高的患者；長效胰島素類似物有地特胰島素和甘精胰島素。睡前注射長效胰島素類似物能模擬生理性基礎胰島素分泌，控制空腹血糖不反彈并防止發生低血糖，另一顯著優點是1 d/次,藥物療效穩定及影響因素少,患者的生活質量可明顯提高；甘精胰島素是人工合成的胰島素類似物，在人體24 h內無峰值，配合藥物能在不增加低血糖發生率的情況下更有效地控制血糖〔7〕；地特胰島素較其他同類產品無明顯血藥高峰期，作用平緩，時間充足，藥物動力曲線穩定平緩，尤其值得一提的是發生夜間低血糖的概率也明顯降低〔8～10〕。地特胰島素是截至目前唯一被準許使用于兒童的基礎胰島素類似物〔11〕；同時也是美國食品藥物管理局(FDA)唯一批準的用于妊娠糖尿病治療的基礎胰島素類似物〔12〕。地特胰島素除了其獨特有效的控制血糖功能之外，其藥物安全性方面有血糖變異性小，較少發生低血糖不良事件并比其他基礎胰島素及甘精胰島素、NPH有減輕體重過度增加的功能〔13〕(具體表現在：控制食欲、減低能量攝入、減少防御性進食、減少內臟脂肪)，促有絲分裂能力很弱，故被臨床廣泛采用，是早期胰島素治療的最佳選擇〔14〕，是臨床上應優先選擇并應積極推廣的基礎胰島素〔15〕。

2.2胰島素的臨床應用

2.2.1在1型DM(T1DM)中應用T1DM患者需要長期使用胰島素來控制病情，但由于其發病原因是胰島分泌功能的缺失，故單純依靠外部胰島素治療是無法治愈的，必須使用外源性胰島素替代治療，一般需要終生使用。最近IDF調研后發現，中國T1DM患者的死亡率顯著高于西方國家，患病后30年以上依然生存的患者罕見。T1DM患者自身不能合成胰島素，沒有胰島素，就不能將葡萄糖轉化成能量，因而T1DM患者必須終生使用胰島素。T1DM開始胰島素治療劑量為0.5～1 U/kg體重。每半個星期調整幾次直到滿意的血糖控制。通常采用三餐前分別注射速效胰島素、睡前注射中效胰島素(一日總量約分成30%、20%、20%、30%)；也可注射預混胰島素，早餐前30 min用諾和靈30R或50R全天量2/3，晚餐前30 min用諾和靈30R或50R全天量1/3，皮下注射。

2.2.2在T2DM中應用T2DM患者在口服降糖藥物一段時間后，可能出現繼發失效的情況，此時也應使用胰島素。口服降糖藥物繼發失效一般指的是胰島素促泌藥，包括磺脲類藥物和氯茴苯酸類藥物。當使用到最大量時，如果還不能有效控制血糖，就應考慮使用胰島素。配合口服降糖藥治療：繼續口服降糖藥。于早餐前或晚餐前加用0.1～0.2 U/kg體重的中效胰島素或預混胰島素(半周為1個調整周期、適時增減)。

替換治療：于早餐前或晚餐前按0.2 U/kg體重注射低NPH或預混胰島素或諾和靈N(半周為1個調整周期、適時增減)，若每日總量大于30 U，則分早2/3、晚1/3皮下注射。餐后血糖過高于餐前加用速效胰島素。人胰島素應減量1/3上下；目前醫療界提倡應盡早使用胰島素，目的是保護殘余的胰島細胞功能。

2.2.3在DM伴隨其他嚴重疾病者中的應用當DM患者出現較嚴重的并發癥(例如酮癥酸中毒搶救)或同時有其他較嚴重的疾病時，應當積極使用胰島素治療。

2.2.4其他應用災害救援中經常遇到的中暑伴有的急性腎衰竭中高鉀血癥的緊急處理措施中有:在輸注25%葡萄糖液200～300 ml，同時使用1 U普通胰島素/3 g葡萄糖靜滴。

3胰島素治療的優勢

表現在:①在控制血糖長期達標和維護、恢復胰島β細胞功能方面，使用胰島素比其他降糖藥有無法比擬的優點，最新研究印證了對于早期DM病人實行短期強化胰島素治療，將使胰島β細胞受到長遠有益的影響，其機制為盡早使用胰島素能激發早期患者本身受體對胰島素敏感性，進而保護機體未受損害的胰島β細胞不超負荷工作，最終使胰島β細胞功能恢復到最佳效果〔16〕。②早期胰島素強化治療可以避免所謂的高血糖記憶效應，維護和逐漸恢復第一時相分泌這一重要的T2DM發病原因，顯著降低微血管突發事件的發生率，有益血管的作用維持時間也較長，同時也不增加死亡率〔17〕；③某些長效胰島素如地特胰島素能模擬人體正常基礎胰島素分泌，這也是任何一種降糖藥都難以做到的；另如門冬胰島素模擬生理狀態胰島素早相分泌,患者體內血糖波動也能近似于正常人一樣變得穩定，極其顯著地降低血管并發癥同時抑制胰島β細胞病理性損害〔18〕。④T1DM必須只能使用胰島素治療，而且許多藥物無法治療的T2DM依然可以選擇胰島素治療，自胰島素泵推廣使用以來其模仿基礎自然狀態下胰島素微量、持續釋放更是在相當長的時間內動態控制了高血糖，保持血糖全天穩定，顯著降低了心血管并發癥的發生率。

4胰島素治療缺陷

胰島素治療的負面影響：①患者要在持續承受繁重的經濟負擔基礎上，養成按時按劑量及規律使用胰島素并不是一件容易的事，同時專科醫生要花費大量的時間、精力來與患者溝通并指導用藥也不是條件都能允許的，也就是說使用胰島素綜合成本過高，應用難度大，如果重視不夠，低血糖等負面事件將不可避免〔19〕，有些報道認為除T1DM必須使用胰島素外，T2DM中的某些患者使用一些降糖藥物能在類似情況下達到和胰島素治療的同樣效果，而后者較前者簡單、經濟、易控等優點；②胰島素類似物為人體異源多肽，偶有報道使人致敏或產生抗體，特別是新近以諾和系列為主的人胰島素代替動物胰島素后臨床發生過敏反應日漸增多〔20〕，故在條件允許的情況下應回避使用〔21〕；③系統總結已經發表的醫學文獻經Meta分析發現胰島素的長期使用會增加癌癥的發病率，尤其是胰腺癌、其次結腸癌〔22〕；④使用胰島素能降低血糖，但不能像內源胰島素那樣控制瞬間血糖，且無法調控DM心血管并發癥的發生〔23〕；⑤因為胰島素能增加蛋白質和脂肪的合成，故長期使用能增加人體質量，好在使用胰島素好處遠遠大于增加體質量的弊端〔24〕，而且可以輔助其他降糖藥、調節飲食結構和運動進行調節控制，把體重增加的風險降到最低，但體重增加的風險如長期不予以重視，將最終促使腹部脂肪堆積，如果合并腫瘤壞死因子-α、纖溶酶原激活劑抑制劑-1、C反應蛋白炎癥因子在體內增多，將更易誘發心腦血管并發癥〔25〕。⑥皮下脂肪萎縮，出現凝塊；⑦控制不好易出現高胰島素血癥。

5參考文獻

1祝方，紀立農，韓學堯，等.短期胰島素強化治療誘導初診2型糖尿病患者血糖長期良好控制的臨床試驗〔J〕.中國糖尿病雜志，2003;11(1)：5-9.

2李偉光，寧光，周智廣.2型糖尿病早期胰島素強化治療改善胰島β細胞功能——是現實還是夢想〔J〕.中華內分泌代謝雜志，2006;22(4)：309-12.

3楊歷新，張亞萍，米娜，等.初發糖尿病患者胰島素強化治療后胰島β細胞早期分泌功能恢復與體重變化的關系〔J〕.中國綜合臨床，2009；25(10)：1061-3.

4謝紅浪,劉志紅.糖尿病患者應當嚴格控制餐后高血糖〔J〕.腎臟病與透析腎移植雜志,2009;18(2):156-8.

5潘長玉.關注糖尿病血糖治療達標的安全性隱患〔J〕.中華內分泌代謝雜志,2007;23(4)：289-90.

6Siebenhofer A，Plank J，Berghold A，etal．Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus〔J〕.Cochrane Database Syst Rev,2006;2：CD003287．

7曾龍驛，穆攀偉，張國超,等.加用甘精胰島素或中效胰島素的2型糖尿病患者血糖波動的比較 〔J〕.中華內分泌代謝雜志,2009;25(1):39-41.

8Pollock RF,Erny-Albrecht KM,Kalsekar A,etal.Long-acting insulin analogs:a review of "real-world" effectiveness in patients with type 2 diabetes〔J〕.Curr Diabetes Rev,2011;7(1):61-74.

9Retnakaran R，Qi Y，Opsteen C，etal.Initial short-term intensive insulin therapy as a strategy for evaluating the preservation of beta-cell function with oral antidiabetic medications：a pilot study with sitagliptin 〔J〕.Diabetes Obes Metab，2010;12：909-15.

10Kato T，Tokubuchi I，Muraishi K，etal.Distinct pharmacodynamics of insulin glargine and insulin detemir：crossover comparison in type 1 and type 2 diabetic patients on basal-bolus regimen 〔J〕.Diabetes Res Clin Pract，2010;90：64-6.

11Kurtoglu S,Atabek ME,Dizdarer C，etal.Insulin detemir improves glycemic control and reduces hypoglycemia in children with type 1 diabetes:findings from the Turkish cohort of the PREDICTIVE observational study〔J〕.Pediatr Diabetes,2009;10:401-7.

12Mathiesen ER,Hod M,Ivanisevic M,etal.Maternal efficacy and safety outcomes in a randomized,controlled trial comparing insulin detemir with NPH insulin in 310 pregnant women with type 1 diabetes mellitus〔J〕.Diabetes Care,2012；35:1246-8.

13Kjeld H,Melanie D,Taudeusz D,etal.A 26 week,randomized,parallel treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Care,2006;29:1269-74.

14陸菊明.回到基礎——地特胰島素的安全性評價〔J〕.中國糖尿病雜志，2012;20(8)：638-40.

15曾龍驛.地特胰島素：兼顧效果和效益的基礎胰島素類似物〔J〕.中國糖尿病雜志，2012;20(12)：958-60.

16翁建平.2型糖尿病胰島素治療的時機〔J〕.中華內分泌代謝雜志,2008;24(2)：123-5.

17蔣麗華.胰島素強化降糖治療初診2型糖尿病的利與弊〔J〕.南昌大學學報(醫學版)，2010;50(5)：116-8.

18高妍.關注胰島素早相分泌的重要性〔J〕.中國糖尿病雜志,2011;19(5):384-5.

19Davidson MB.Early insulin therapy for type 2 diabetic patients:more cost than benefit〔J〕.Diabetes Care,2005;28:222-4.

20李學慶，李昌祁，陰慧清，等.門冬胰島素過敏反應的臨床分析〔J〕.當代醫學,2009;15(15):145-6.

21趙紅峰，持續皮下胰島素注射在老年2型糖尿病患者中的合理應用〔D〕.長沙：中南大學,2009.

22Janghorbani M,Dehghani M,Salehi-Marzijarani M.Systematic review and meta-analysis of insulin therapy and risk of cancer 〔J〕.Horm Cancer,2012;3(4):137-46.

23鄭樹森，李啟勇.胰腺移植進展 〔C〕.上海：第一屆上海國際胰腺疾病論壇，2004.

24Kilpatrick ES,Rigby AS,Atkin SL．Insulin resistance，the metabolic syndrome，and complication risk in type 1 diabetes："double diabetes"in the Diabetes Control and Complications Trial〔J〕.Diabetes Care，2007;30(3)：707-12.

25王丹，牛力，王若平，等.長期胰島素治療對2型糖尿病患者體重及炎癥因子水平的影響〔J〕.中國糖尿病雜志,2010;18(3)：187-9.

〔2014-06-25修回〕

(編輯杜娟)

通訊作者：夏海平(1978-)，女，主治醫師，碩士，主要從事內科疾病研究。

基金項目：江蘇大學醫學臨床科技發展基金項目資助(JLY20140016)

〔中圖分類號〕R587.1

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2015)22-6632-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.152