瑞芬太尼對丙泊酚作用影響的研究現狀Δ

馮 銳，鄭 穎，高亞乾，李 東，劉 江，杜文力（河北醫科大學第四醫院，石家莊 050035）

丙泊酚是一種作用強、起效快、時間短、麻醉深度易于調節的短效靜脈麻醉藥，但其缺乏鎮痛作用。瑞芬太尼是一種短效、代謝迅速、有選擇性、具有獨特的酯類結構的阿片受體激動藥，有強效的鎮痛鎮靜作用。兩者聯合應用已獲得臨床麻醉界的認同并得到廣泛應用。在靜脈麻醉復合用藥時，一種藥物可能對另一種藥物作用產生的影響已成為近年來研究的一個熱點。本文擬就瑞芬太尼對丙泊酚作用影響的研究進展作一綜述。

1 瑞芬太尼對丙泊酚半數有效血漿濃度（EC50）的影響

靜脈麻醉藥EC50是指使50%的患者意識消失時或對疼痛刺激無反應時血漿或效應室藥物濃度，在靜脈麻醉中常用EC50來指導用藥。瑞芬太尼復合丙泊酚麻醉可顯著減少丙泊酚的維持用量，使機體在術中應對各種外界刺激時內環境表現得更為平穩[1]。王彥霞等[2]將無痛腸鏡麻醉的老年患者隨機分為丙泊酚靶控輸注（Target controlled infusion，TCI）組、瑞芬太尼復合丙泊酚TCI組。結果表明，給予0.3 μg/kg瑞芬太尼可以顯著降低丙泊酚的EC50。田明等[3]探討了不同靶濃度瑞芬太尼對丙泊酚TCI EC50的影響，瑞芬太尼濃度分別為0.5、1.0、1.5 ng/ml，按照序貫試驗原則TCI丙泊酚。結果表明，隨著瑞芬太尼濃度的提高，可降低丙泊酚TCI濃度，但麻醉的并發癥和不良反應發生率呈增加趨勢；其中，瑞芬太尼1.0 ng/ml復合丙泊酚不良反應相對較低，配伍效果最佳。范雪梅等[4-5]分別研究了在視可尼喉鏡氣管插管和無痛人流術中TCI不同濃度瑞芬太尼對丙泊酚EC50的影響。結果，在視可尼喉鏡氣管插管麻醉中，瑞芬太尼2.0～2.5 ng/ml和丙泊酚3.38～2.90 μg/ml是較適宜的插管濃度；在人流術麻醉中，復合0.6、0.8、1.0 ng/ml瑞芬太尼組的丙泊酚EC50顯著低于單用丙泊酚組，意識消失時間及蘇醒時間顯著短于單用丙泊酚組，而復合1.0 ng/ml瑞芬太尼組呼吸抑制發生率較高，故認為無痛人流術中瑞芬太尼TCI濃度在0.6～0.8 ng/ml之間時，與丙泊酚配伍更為安全、有效。楊璐等[6]應用響應曲面分析法證明不同瑞芬太尼濃度對丙泊酚在抑制強直電刺激（Electrical tetanus stimuli，ETS）引起的體動和循環反應中EC50的影響，研究過程中維持丙泊酚的靶濃度不變，階梯式增加瑞芬太尼的靶濃度，發現丙泊酚（≤9 mg/L）與瑞芬太尼（≤10 μg/L）在抑制ETS引起的體動反應和循環反應上具有明顯的協同作用，此時瑞芬太尼在降低丙泊酚抑制ETS體動反應和循環反應的EC50值上表現出封頂效應。阿片類鎮痛藥可以顯著降低丙泊酚的EC50同樣適用于兒童。田兵等[7]將患兒分為丙泊酚復合瑞芬太尼組與丙泊酚組，兩組分別靜脈注射1 μg/kg瑞芬太尼或等容量生理鹽水，30s后靜脈注射1%丙泊酚。結果表明，復合瑞芬太尼組EC50為1.91 mg/kg，丙泊酚組EC50為3.18 mg/kg，提示1 μg/kg瑞芬太尼可降低小兒插入喉罩（LMA）麻醉時丙泊酚的EC50值。

2 瑞芬太尼對丙泊酚血流動力學的影響

選擇恰當的麻醉方法，對于維持心率、血壓的平穩，維持正常的血流動力學指標，保證重要臟器灌注及內環境穩態，都有著非常重要的臨床意義。丙泊酚復合瑞芬太尼較單用丙泊酚可以更好地維持血流動力學穩定，但不同麻醉方式復合劑量不同。潘松等[8]將全麻患者隨機分為丙泊酚組和丙泊酚復合瑞芬太尼組，丙泊酚初始靶濃度設為1.5 mg/L，每4 min增加0.5 mg/L，丙泊酚復合瑞芬太尼組泵入瑞芬太尼劑量分別為0.1、0.2、0.4 μg/（kg·min）。結果發現，瑞芬太尼0.2 μg/（kg·min）復合丙泊酚TCI誘導既可較好地維持心血管系統的穩定性，又可有效抑制氣管插管時的心血管應激反應。李興福等[9]研究單用丙泊酚組和丙泊酚復合瑞芬太尼組靜脈麻醉應用于無痛纖維支氣管鏡的臨床觀察，丙泊酚組靜脈注射丙泊酚1.0～2.0 mg/kg（100 mg丙泊酚加入鹽酸利多卡因20 mg），丙泊酚復合瑞芬太尼組加用靜脈注射瑞芬太尼0.25～0.50 μg/kg。結果，丙泊酚復合瑞芬太尼組在插鏡、檢查結束時平均動脈壓（Mean artery pressure，MAP）較丙泊酚組有顯著差異，提示丙泊酚復合瑞芬太尼組應用于無痛纖維支氣管鏡檢查更安全、可靠。歐陽歡[10]觀察了不同劑量瑞芬太尼1、2、3 μg/kg復合丙泊酚1.5 mg/kg對全身麻醉患者術中血壓和心率的影響。結果表明，患者術中血壓下降程度與瑞芬太尼用量有關，麻醉誘導期間瑞芬太尼最佳用量為2 μg/kg，而3 μg/kg組患者血壓、心率降低最為明顯，應引起臨床重視。李仔男等[11]觀察了不同劑量瑞芬太尼對丙泊酚全麻誘導期氣管插管時血流動力學的影響。結果表明，瑞芬太尼1 μg/kg單次靜脈注射誘導不能很好地抑制插管后心血管應激反應，與2 μg/kg劑量對比，1.5 μg/kg劑量誘導可以更好地抑制插管后心血管應激反應。鄧立琴等[12]評價了不同劑量瑞芬太尼復合丙泊酚全麻誘導對患者血流動力學的影響。結果表明，復合瑞芬太尼0.1 μg/（kg·min）組高血壓和心動過速發生率顯著高于0.2、0.4 μg/（kg·min）組，而復合瑞芬太尼0.4 μg/（kg·min）組低血壓和心動過緩發生率顯著高于0.1、0.2 μg/（kg·min）組。提示瑞芬太尼緩慢靜脈滴注負荷劑量1 μg/kg后持續泵注0.2 μg/（kg·min）全麻誘導平穩。

3 瑞芬太尼對丙泊酚藥動學的影響

藥動學的相互作用是通過藥物吸收、蛋白結合、分布以及消除幾方面的改變而產生的，其效應既包括藥物生物相濃度的改變，也包括藥物作用時間的改變。國內外關于瑞芬太尼對丙泊酚藥動學影響的報道較少，且結果不盡相同。許川雅、王穎彬等[13-14]探討了TCI不同血漿濃度和不同時間的瑞芬太尼對老年患者丙泊酚藥動學的影響。結果發現，TCI 4、7 μg/L以及輸注4 μg/L且4 h以上的瑞芬太尼，對丙泊酚藥動學沒有影響。這表明老年患者TCI瑞芬太尼對丙泊酚藥動學的影響不大，可安全使用。H?ymork SC等[15]發現，復合丙泊酚和瑞芬太尼TCI給藥時，測得的血藥濃度與設定的目標濃度相差很大，預測誤差瑞芬太尼為22%，丙泊酚為49%。提示瑞芬太尼與丙泊酚在藥動學方面可能有相互作用。

4 瑞芬太尼對丙泊酚鎮靜作用的影響

瑞芬太尼可以增強丙泊酚的鎮靜作用。有學者認為，其機制并非由于瑞芬太尼的鎮靜作用，而是由于瑞芬太尼減少了心輸出量進而減少了丙泊酚的清除，使血中和腦中丙泊酚濃度升高所致。侯廣會等[16]研究了瑞芬太尼不同靶濃度對丙泊酚鎮靜效應的影響。結果表明，瑞芬太尼濃度為4 ng/ml時對丙泊酚鎮靜作用的增效作用開始明顯，濃度為6、8 ng/ml時差異無統計學意義。薛昀等[17]研究發現，瑞芬太尼血藥濃度在6～8 μg/L以上時，其增強丙泊酚的鎮靜作用可出現封頂效應。馮增光等[18]使用大腦狀態指數（CSI）和改良警覺鎮靜評分（MOAA/S）觀察瑞芬太尼對丙泊酚的影響。結果表明，復合靶控輸注瑞芬太尼6 μg/L組比丙泊酚組臨床鎮靜效果明顯增強。葉寶霞等[19]將重癥監護室（Intensive care unit，ICU）機械通氣患者隨機分為丙泊酚組和聯合用藥組，丙泊酚組持續靜脈泵注丙泊酚1～4 mg/（kg·h），聯合用藥組加用瑞芬太尼4 μg/（kg·h），比較發現聯合用藥組丙泊酚用量、低血壓、高血壓和心動過速發生率均顯著低于丙泊酚組，心動過緩發生率高于丙泊酚組。說明瑞芬太尼可增強丙泊酚的鎮靜效果。

5 瑞芬太尼對丙泊酚腦電雙頻指數的影響

腦電雙頻指數（BIS）能較好地監測大腦皮層功能狀態及其變化，是麻醉深度監測的重要指標[20]。瑞芬太尼復合丙泊酚麻醉已廣泛應用于臨床工作中，而瑞芬太尼對丙泊酚BIS值有無影響也成為麻醉領域的一個研究熱點。潘飛鵬等[21]比較了等效小劑量芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼在單獨靜脈推注或者聯合丙泊酚靜脈TCI時對BIS值的影響。結果表明，以血漿濃度為3 μg/ml輸注丙泊酚時靜脈注射瑞芬太尼2 μg/kg并不使BIS的抑制加深，反而在用藥后第20 min容易出現BIS值回升，單次靜脈注射瑞芬太尼2～3 min后對BIS抑制作用最大。Lysakowski C等[22]認為，瑞芬太尼可以增強丙泊酚的鎮靜作用，但并不影響BIS值，B1S不能反映出瑞芬太尼與丙泊酚之問協同鎮靜深度，可能是由于這兩種藥物合用的鎮靜作用涉及到大腦皮層下的結構，而BIS只能對大腦皮層的代謝活動進行監測。陳晨等[23]研究后腹腔鏡手術患者發現，丙泊酚3.0 μg/L復合瑞芬太尼8.0 μg/L TCI，較復合瑞芬太尼6.0 μg/L的BIS值在手術強刺激的切皮即刻和氣腹后即刻均顯著降低。提示復合瑞芬太尼8.0 μg/L組能顯著抑制刺激引起的BIS值升高，在BIS值的控制方面有協同效應。楊海濤等[24]比較了恒定靶濃度丙泊酚復合不同濃度TCI瑞芬太尼時，患者切皮前后BIS值變化，探討疼痛剌激對BIS值的影響程度。結果表明，瑞芬太尼血藥濃度為2.0、4.0、6.0 ng/ml時，切皮后的BIS值較切皮前均明顯升高，而瑞芬太尼血藥濃度為8.0、10.0 ng/ml時，切皮前后BIS值的變化較小。黃悅等[25]比較了小兒麻醉誘導期復合靜脈輸注瑞芬太尼0.3 μg/（kg·min）對丙泊酚BIS值和效應室質量濃度的影響。結果表明，丙泊酚復合瑞芬太尼組與丙泊酚組比較，發現意識消失時的BIS值和半數患者入睡時的BIS（BIS50）值增加，效應室質量濃度和EC50降低，輸注丙泊酚至意識消失的時間縮短。

6 瑞芬太尼對丙泊酚呼吸抑制作用的影響

瑞芬太尼與丙泊酚均對呼吸有劑量依賴性抑制，因此瑞芬太尼復合丙泊酚的呼吸抑制效應是臨床應用過程中必須注意的問題。王筱斐等[26]探討胃鏡檢查不同劑量瑞芬太尼對丙泊酚呼吸抑制作用的影響，將患者隨機分為4組：A組單純丙泊酚2.5 mg/kg，B組瑞芬太尼0.25 μg/kg復合丙泊酚2 mg/kg，C組瑞芬太尼0.5 μg/kg復合丙泊酚1.8 mg/kg，D組瑞芬太尼0.75 μg/kg復合丙泊酚1.5 mg/kg。結果表明，出現呼吸抑制需要吸氧的幾率隨著瑞芬太尼濃度的增高而增加，4組患者用藥后5 min呼吸頻率均比用藥前下降，A、B、C組10 min呼吸頻率恢復到術前水平，D組仍比術前低，且血氧飽和度下降，需予吸氧治療。提示0.25～0.5 μg/kg瑞芬太尼聯合丙泊酚效果較好，對呼吸影響較小。董慧詠等[27]研究瑞芬太尼不同濃度1.5、1.0、0.5 ng/ml對丙泊酚在全麻誘導前患者自主呼吸功能的影響，通過比較分鐘通氣量（MV）、潮氣量（VT）、呼吸頻率（RR）、呼氣末二氧化碳分壓[pET（CO2）]、脈搏血壓飽和度（SPO2）的變化，發現瑞芬太尼復合丙泊酚具有協同作用，會更大程度降低MV對CO2的敏感性，瑞芬太尼濃度為1.0、0.5 ng/ml時可增加呼吸動度及頻率，減少呼吸抑制的發生。提示瑞芬太尼1.0 ng/ml復合丙泊酚2.0 μg/ml用于保留自主呼吸手術較安全，但仍應加強呼吸管理。儀福霞等[28]比較了丙泊酚復合瑞芬太尼與單獨應用丙泊酚應用于腰硬聯合麻醉下婦科手術的效果，通過維持警覺/鎮靜指數（Observational sedation scale，OAA/S）評分為3分時的平均輸注速度、SPO2、自主呼吸頻率（SRR）、二氧化碳分壓[p（CO2）]、呼吸抑制的發生率、患者的焦慮分數的比較，結果發現兩組SPO2和SRR各時間點組內及組間無差別，p（CO2）在輸注藥物后30 min均較入室后顯著升高，呼吸抑制發生率差異無統計學意義。故認為聯合用藥能夠提供安全的呼吸功能保證。

7 瑞芬太尼對丙泊酚注射部位疼痛的影響

注射部位疼痛是丙泊酚的主要不良反應，也是全身麻醉誘導時的常見問題，其機制可能是丙泊酚進入血管后接觸內皮細胞激活激肽原的釋放所致[29]。注射丙泊酚前即刻給予瑞芬太尼能夠減少注射部位疼痛的發生。嚴蓉等[30]比較了瑞芬太尼2 ng/ml和4 ng/ml緩解老年患者丙泊酚注射部位疼痛的效果。兩組均預先靜脈靶控注射瑞芬太尼，達到設定血藥濃度后，TCI丙泊酚，結果瑞芬太尼4 ng/ml緩解丙泊酚注射部位疼痛優于2 ng/ml。湯汝等[31]將患者隨機分為丙泊酚復合瑞芬太尼組和丙泊酚組，兩組分別在丙泊酚注射前給予瑞芬太尼0.25 g/（kg·min）和0.9%氯化鈉注射液并通過微量注射泵持續泵入超過60 s。結果，丙泊酚復合瑞芬太尼組可降低丙泊酚注射部位疼痛的發生率，而且還可通過減少使用利多卡因等其他藥物來達到減少注射部位疼痛發生的目的。劉雙慶等[32]比較了丙泊酚組、丙泊酚復合瑞芬太尼0.01 mg/2 ml劑量組和丙泊酚復合瑞芬太尼0.02 mg/2 ml劑量組注射部位疼痛的發生情況。結果表明，丙泊酚復合瑞芬太尼組較丙泊酚組預防注射部位疼痛有更佳的效果，尤其是丙泊酚復合瑞芬太尼0.02 mg/2 ml劑量組，在0.01 mg/2 ml劑量組中仍有中至重度注射痛的發生，故建議瑞芬太尼預防丙泊酚注射部位疼痛的劑量應不少于0.02 mg/2 ml。張永洪等[33]探討了瑞芬太尼預防丙泊酚靜脈注射部位疼痛的最佳劑量，將患者隨機分為5組，分別給予瑞芬太尼0.01、0.02、0.03 mg，利多卡因40 mg，0.9%氯化鈉注射液2 ml，藥物注入外周靜脈30 s后以0.5 ml/s的速度靜脈注射丙泊酚50 mg。結果表明，瑞芬太尼同利多卡因一樣，都可有效緩解丙泊酚注射部位疼痛，但隨著瑞芬太尼劑量的增加，丙泊酚注射部位疼痛發生率并無明顯降低，瑞芬太尼0.02 mg是預防丙泊酚注射部位疼痛的較好劑量。

8 瑞芬太尼對丙泊酚麻醉效果的影響

丙泊酚是應用最廣泛的靜脈麻醉藥物，但單獨使用有用量大、鎮痛差、有的患者在術中出現體動等缺點。因此，目前臨床上常將丙泊酚與瑞芬太尼聯合使用以獲取良好的麻醉效果。呂嚴明[34]對比了瑞芬太尼和芬太尼對丙泊酚靜脈麻醉效果的影響，分為丙泊酚TCI、丙泊酚復合芬太尼TCI、丙泊酚TCI復合瑞芬太尼持續輸注3組。結果發現，單獨應用丙泊酚難以滿足臨床需要；芬太尼有較好的鎮痛作用，但隨輸注時間增加，時-量相關半衰期延長，不利術后麻醉恢復；而瑞芬太尼的時-量相關半衰期不受輸注時間長短影響。鄭觀榮[35]觀察了人工流產術中分別復合瑞芬太尼、芬太尼、咪唑安定對丙泊酚麻醉效果的影響，發現復合瑞芬太尼組患者術中呼吸抑制發生少、麻醉效果好、鎮痛作用強，是由于瑞芬太尼為超短效阿片類鎮痛藥，主要作用于大腦皮層下，通過減少傷害性刺激傳導至大腦皮質的強度而抑制患者的應激反應。屈瀚等[36]比較了單獨使用丙泊酚組（血漿靶濃度為8.0 mg/L）、丙泊酚聯合瑞芬太尼組（靜脈注射1.0 μg/kg瑞芬太尼后，丙泊酚血漿靶控濃度為5.5 mg/L）在無痛人工流產術中的麻醉效果、麻醉深度、蘇醒時間、丙泊酚用量以及對患者術中呼吸、循環的影響。結果表明，丙泊酚組較丙泊酚復合瑞芬太尼組術中血壓下降更顯著，在呼之睜眼時心率明顯較快，誘導時間顯著縮短，喚醒時間顯著延長，鎮痛效果較差。

9 瑞芬太尼對丙泊酚其他方面的影響

9.1 瑞芬太尼對應用丙泊酚后患者的免疫功能及應激反應的影響

麻醉和手術刺激可影響機體的免疫功能[37]，而機體的免疫功能及手術應激反應與手術患者能否順利度過圍手術期以及腫瘤的復發和轉移密切相關。季蒙等[38]研究了TCI丙泊酚3 μg/ml聯合瑞芬太尼3 ng/ml麻醉對直腸癌根治術患者的細胞免疫功能及應激反應影響，并與單純TCI 3 μg/ml丙泊酚及手控靜脈泵入0.2～0.6 mg/（kg·h）丙泊酚麻醉方式進行比較。結果表明，聯合用藥組可保持血糖（GLU）和血清皮質醇（COR）濃度的穩定，而丙泊酚兩組在麻醉和手術過程中呈升高趨勢，并且術后恢復較慢；白細胞介素6（IL-6）和C反應蛋白（CRP）在三組麻醉后均呈顯著升高趨勢；聯合用藥組T細胞亞群降低的程度低于丙泊酚組，并且術后細胞免疫恢復功能較快。提示丙泊酚聯合瑞芬太尼TCI麻醉能夠減少機體的應激反應和對T細胞免疫的抑制作用，是直腸癌根治術的安全、可靠的麻醉方式。

9.2 瑞芬太尼對丙泊酚抑制壓力感受反射敏感性（BRS）的影響

饒婷等[39]探討了丙泊酚與瑞芬太尼復合丙泊酚用于麻醉誘導對心血管的抑制作用是否與其對BRS的抑制作用有關，并對兩組影響BRS的作用進行了比較。丙泊酚組血漿靶濃度2.5 μg/ml，瑞芬太尼復合丙泊酚組加用血漿靶濃度2 ng/ml瑞芬太尼，結果表明丙泊酚對BRS有抑制作用，復合瑞芬太尼會增加對BRS的抑制作用，而氣管插管應激反應能部分對抗二者對BRS的抑制效應。饒婷等[40]還觀察了不同血漿靶濃度瑞芬太尼2、4、6 ng/ml復合丙泊酚靶濃度為3 μg/ml對BRS的影響。結果表明，瑞芬太尼可抑制BRS，減弱動脈壓力感受反射系統對低血壓的反射能力，使血壓下降、心率減慢，血漿靶濃度為6 ng/ml時對BRS的抑制作用增加，提示瑞芬太尼可能劑量依賴性地抑制BRS。

10 結語

丙泊酚麻醉后患者迅速且高質量地蘇醒是其應用的最大優勢，但它只能產生短暫及微弱的鎮痛作用，且有一定的劑量依賴性，往往鎮痛不全。而通過研究瑞芬太尼對丙泊酚半數有效血漿濃度、藥動學、血流動力學、鎮靜作用、呼吸抑制作用等方面產生的影響，發現復合瑞芬太尼可以減少丙泊酚術中的用量，緩解注射部位疼痛，加強鎮靜作用，并且其對丙泊酚血流動力學、藥動學影響較小，可以取得良好的麻醉效果。但瑞芬太尼局部麻醉中或術后用于鎮痛時易致呼吸抑制，用于全身性麻醉維持時患者清醒后疼痛出現較早，需及時銜接其他鎮痛方法。總之，瑞芬太尼和丙泊酚都是理想的手術麻醉鎮痛藥，能通過協同作用滿足手術過程中插管條件良好、麻醉深度易于調節、血流動力學平穩、蘇醒迅速且功能恢復完善的要求。但對于如何選擇其合適的劑量并依據其獨特的藥理特點而拓寬其應用范圍，以及如何將其不良反應降低到最低限度，還有待于進一步的探索研究。

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