去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)的藥物治療新進展

劉兆博 王春喜 (吉林大學第一醫院泌尿外科，吉林 長春 130021)

去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)的藥物治療新進展

劉兆博 王春喜 (吉林大學第一醫院泌尿外科，吉林 長春 130021)

去勢;前列腺癌;藥物治療

目前，隨著對前列腺癌的認識越發深入以及前列腺癌細胞抗原(PSA)篩查的廣泛展開，我國前列腺癌的診斷率呈上升趨勢。但是多數患者在診斷時已經錯過了進行根治性手術的機會。內分泌治療是這一部分患者的首選治療方式。在經過12～18個月的內分泌治療后，一部分患者逐漸對內分泌治療不敏感，進入了前列腺癌的下一個階段:去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)，并且多數患者伴有骨轉移或遠處臟器的轉移。這些轉移性的CRPC患者的預后差，預計生存期＜19個月〔1〕。同時隨著疾病的進展，患者的生活質量每況愈下。到目前為止，根據最新的文獻結果，尚沒有十分有效的藥物來治療CRPC。本文回顧了相關藥物臨床研究結果，對CRPC藥物治療的新進展進行總結。

1 以“多西他賽”為中心的藥物治療

在多西他賽用于前列腺癌的治療之前，前列腺癌在很長一段時間里被認為是一種對化療不敏感的惡性腫瘤，其對化療藥物的總體反應率僅為8.7%，中位生存時間10～12個月，并且毒副作用明顯〔2〕。2004年美國臨床腫瘤學會(ASCO)大會上報道的兩項有關多西他賽治療CRPC的Ⅲ期臨床研究結果確立了多西他賽治療CRPC的“中心”地位。TAX-327臨床研究〔3〕證實了多西他賽聯合強的松的治療方案優于米托蒽醌聯合強的松的治療方案，SWOG-9916研究〔4〕顯示，無論是總體生存時間、疾病無進展時間、PSA下降＞50%的患者數，多西他賽聯合雌二醇氮芥組都有顯著高于對照組。

在多西他賽取得一定的治療效果的同時，研究者們希望聯合應用其他的抗腫瘤藥物來獲得更好的療效。Zibotentan是一種口服的內皮素A受體拮抗劑，在前期的Ⅱ期臨床研究〔5〕中顯示其與安慰劑相比較，能夠延長CRPC患者的總體生存時間。因此研究者們推測將這一藥物與多西他賽聯合使用能夠獲得更好的治療效果。文獻〔6，7〕報道提示，雖然二期臨床研究結果顯示內皮素拮抗劑對CRPC有一定的效果，但是從更大規模的三期臨床藥物研究結果來看，內皮素拮抗劑聯合多西他賽不能使CRPC患者獲益。

另外一個對CRPC患者可能有效的藥物靶點是整聯蛋白，其生物學作用是促進腫瘤組織及轉移灶的血管生成，對腫瘤組織的生長及轉移均有重要的作用。Intetumumab正是針對這一蛋白的單克隆抗體。從乳腺癌的臨床治療結果來看，將這一單克隆抗體與多西他賽聯合應用取得了較好的腫瘤抑制效果〔8〕，但是對CRPC的治療效果尚不得而知。Heidenreich等〔9〕報道了一項二期臨床研究的結果，研究方案是將整聯蛋白的單克隆抗體與多西他賽聯合應用，安慰劑加多西他賽作為對照。令人遺憾的是這項研究的中期數據分析顯示研究組的中位無進展生存期僅為7.6個月，顯著低于對照組的11.0個月。

目前的研究結果顯示:若CRPC患者的血漿或尿液中血管內皮生長因子(VEGF)的水平明顯增高，患者的總體生存時間則會更短〔10〕。因此針對VEGF的酪氨酸激酶抑制劑也被用于CRPC的治療。2010年在ASCO大會上公布了一項三期臨床研究結果〔11〕，雖然加用貝伐單抗組的中位無進展生存時間更長，藥物反應率較高，但是兩組并沒有顯著的統計學差異，同時兩組的總體生存時間也無顯著差異。

2 用在“多西他賽”化療之前的藥物

即使前列腺癌已經發展到CRPC階段，前列腺癌細胞仍能在極少量的雄激素刺激下繼續生長。CYP17是體內雄激素合成的關鍵酶，阿比特龍正是針對這個酶的特異性抑制劑。對于已經發展到CRPC，但是尚未應用化療的患者來說單獨應用阿比特龍仍能取得一定的療效。Ryan等〔12〕報道，對于CRPC患者來說，在化療之前，先應用阿比特龍能夠更好地延緩病情的進展，延長患者的生存期，使患者更多的獲益。

在上文中提到的研究結果顯示CRPC患者的血漿或尿液中VEGF的水平明顯增高，并且與患者總體生存時間呈反比。Steinbild等〔13〕將用于治療晚期腎癌的分子靶向藥物“索拉菲尼”用于治療CRPC。其中2例患者PSA下降，15例患者病情保持穩定，中位無進展生存期12 w。Dahut等〔14〕報道了應用“索拉菲尼”治療CRPC患者的研究結果。令人困惑的現象是PSA的變化與影像學的變化并不一致。在21例影像學提示疾病進展的患者中，僅有13例PSA升高，而2例影像學提示病情好轉的患者卻發現PSA明顯升高。2009年，另一個重要的治療腎癌的分子靶向藥物舒尼替尼也公布了它治療CRPC的研究結果〔15〕，對照組是多西他賽加潑尼松。該研究PSA下降的患者達到56%，無進展生存期為42 w，并且患者的耐受性很好，最常見的副反應為乏力，中性粒細胞減少且僅為1～2級。2010年Sunpavde等〔16〕報道的研究結果更鼓舞人心，36例未進行過化療的CRPC患者接受舒尼替尼標準治療方案，4例(12.1%)患者的 PSA下降＞50%，7例(21.2%)PSA下降＞30%，中位無進展生存期為19.4 w。從臨床研究的結果可以得出結論，治療腎癌的分子靶向藥物用于治療CRPC能夠延緩一部分患者的疾病進展。

近年來，隨著表觀遺傳學的興起，研究者們意識到表觀遺傳機制在惡性腫瘤發病過程中起到重要的作用，并且嘗試研制相應的藥物來治療惡性腫瘤。于2010年Molife等〔17〕報道了一項Ⅱ期臨床研究結果，他們應用組蛋白去乙酰化酶抑制劑Romidepsin治療轉移性的CRPC。其理論依據是該抑制劑能夠促進熱休克蛋白90(HSP90)乙?；?，進而能夠抑制癌細胞內的雄激素受體信號通路，最終達到治療前列腺癌的目的。最終的研究結論認為對于尚未化療的CRPC患者來說Romidepsin的抗腫瘤效果甚微。

3 用在“多西他賽”化療之后的藥物

多西他賽是治療CRPC的一線治療藥物，能夠在一定程度上延長患者的總體生存時間。對于多西他賽治療后疾病進展的患者來說，后續的治療采用什么方案沒有一致的意見。多種二線治療藥物正在研發當中。2009年Hahn等〔18〕在腫瘤學年鑒上報道了一項CRPC的Ⅱ期臨床藥物研究。研究藥物是培美曲塞，這是一種新型的多靶點的抗葉酸藥物，在非小細胞肺癌及惡性間皮瘤的臨床藥物治療中使患者一定程度上獲益。與同期米托蒽醌治療趨勢抵抗性前列腺癌的數據相比，該藥物并沒有使患者明顯的獲益。

2010 年De bono等〔19〕在柳葉刀上報道了三期臨床研究結果，評價卡巴他賽作為二線化療藥物的治療效果?？ò退愂且环N新型的紫杉烷類藥物，對多西他賽耐藥的癌癥仍有抗腫瘤效果。作者將CRPC患者隨機分為兩組，一組應用卡巴他賽加潑尼松，另一組應用米托蒽醌加潑尼松。主要研究終點是患者的總體生存時間，次要研究終點是無進展生存時間以及藥物的安全性。雖然卡巴他賽的治療優勢明顯，但是由于藥物的毒副反應被迫終止用藥的患者達到18%，而米托蒽醌組則為8%?？ò退惤M三級以上的毒副反應發生率也較米托蒽醌組顯著增多，其中最常見的是中性粒細胞減少，發生率達到82%，次之是白細胞減少，發生率為68%。2014年歐洲泌尿外科雜志對卡巴他賽作為二線化療藥物進行了總結，對于那些Gleason評分較高，迅速由激素依賴進展為去勢抵抗，或者在多西他賽治療中仍發生進展的患者來說，卡巴他賽應該是首選二線化療藥物〔20〕。

2011年4 月美國FDA批準阿比特龍用于治療多西他賽耐藥的CRPC。阿比特龍不同于上述提到的多西他賽和卡巴他賽兩種化療藥物，是一種雄激素生物合成的抑制劑，作用靶點是CYP17，它能夠抑制性腺之外的雄激素合成。用阿比特龍治療多西他賽耐藥的前列腺癌患者能夠顯著改善患者的總體生存期，中位生存期為14.8個月，而安慰劑對照組則僅有10.9個月〔21〕。阿比特龍能夠延長CRPC患者總體生存時間的結果提示:即使前列腺癌患者進入到去勢抵抗階段，阻斷雄激素信號傳導通路仍是一個重要的治療機制。即使前列腺癌患者的雄激素水平處于去勢水平以下，雄激素信號通路仍然對前列腺癌的進展起作用。

2013 年 Ning等〔22〕報道了一項恩雜魯胺的藥物臨床研究〔22〕，它是一種新型的雄激素受體抑制劑。研究結果顯示。安慰劑組則有2%的患者PSA下降大于50%。單獨應用CYP17抑制劑阿比特龍或新一代的抗雄藥物的恩雜魯胺均能在一定程度上延長多西他賽治療后疾病進展的CRPC患者的生存時間。2014年Bianchini在歐洲癌癥雜志上發表了其研究結果〔23〕，他們對應用多西他賽及阿比特龍后疾病繼續進展的患者再應用恩雜魯胺，研究結果顯示僅有少部分患者在多西他賽和阿比特龍治療后獲得了PSA的下降。2014年歐洲泌尿外科雜志上，Schrader等〔24〕公布了他們貫序用藥的研究結果。他們的研究方案是對于多西他賽治療及后續阿比特龍治療均耐藥的患者繼續應用恩雜魯胺。上述研究結果表明貫序應用阿比特龍及恩雜魯胺對CRPC患者來說沒有獲得明顯的治療效果。認為阿比特龍與恩雜魯胺之間可能存在著交叉耐藥。

綜上所述，在多西他賽治療后，可以繼續應用阿比特龍或恩雜魯胺兩者中的一種繼續治療，一旦對這兩種藥物之一出現了耐藥，再更換另一種藥物的治療效果將十分有限。

1 Longo DL.New therapies for castration-resistant prostate cancer〔J〕.N Engl J Med，2010;363(5):479-81.

2 Seruga B，Tannock IF.Chemotherapy based treatment for castration resistant prostate cancer〔J〕.J Clin Oncol，2011;29(27):3686-94.

3 Tannock IF，de Wit R，Berry WR，et al.Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer〔J〕.N Engl J Med，2004;351(13):1502-12.

4 Petrylak DP，Tangen CM，Hussain MH，et al.Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer〔J〕.N Engl J Med，2004;351(15):1513-20.

5 James ND，Caty A，Payne H，et al.Final safety and efficacy analysis of the specific endothelin A receptor antagonist(zd4054)zibotentan in patients with metastatic castration resistant prostate cancer and bone metastases Cho were pain-free or mydly symptomatic for pain:a double blind，placebo controlled，randomized phase Ⅱ trial〔J〕.BJU Int，2010;106(7):966-73.

6 Fizazi KS，Higano CS，Nelson JB，et al.Phase Ⅲ，randomized，placebo controlled study of docetaxel in combination with zibotentan in patients with metastatic castration resistant prostate cancer〔J〕.J Clin Oncol，2013;31(14):1740-7.

7 Quinn DI，Tangen CM，Hussain M，et al.Docetaxel and atrasentan versus docetaxel and placebol for men with advanced castration resistant prostate cancer(SWOG S0421):a randomised phase 3 trial〔J〕.Lancet Oncol，2013;14(9):893-900.

8 Mahabeleshwar GH，Feng W，Phillips DR，et al.Integrin signaling is critical for pathological angiogenesis〔J〕.J Exp Med，2006;203(11):2495-507.

9 Heidenreich A，Rawal SK，Szkarlat K，et al.A randomized，double blind，multicenter，phase 2 study of a human monoclonal antibody to human avintegrins(intetumumab)in combination with docetaxel and prednisone for the first line treatment of patients with metastatic castration resistant prostate cancer〔J〕.Ann Oncol，2013;24(2):329-36.

10 Picus MD，Halabi S，Kelly WK，et al.A phase 2 study of estramustine，docetaxel，and bevacizumab in men with castrate resistant prostate cancer〔J〕.Cancer，2011;117(3):526-33.

11 Kelly WK，Halabi S，Carducci MA，et al.A randomized，double blind，placebo controlled phase Ⅲ trial comparing docetael，prednisone，and placebo with docetaxel，prednisone，and bevacizumab inmen with metastatic castration resistant prostate cancer:survival results of CALGB90401〔J〕.J Clin Oncol，2010;28:18s.

12 Ryan CJ，Shah S，Efstathiou E，et al.Phase Ⅱ study of abiraterone acetate in chemotherapy naive metastatic castrastion resistant prostate cancer displaying bone flare discordant with serologic response〔J〕.Clin Cancer Res，2011;17(14):4854-61.

13 Steinbild S，Mross K，Frost A，et al.A clinical phaseⅡ study with sorafenib in patients with progressive hormone refractory prostate cancer:a study of the CESAR Central European Society for Anticancer Drug Research-EWIVA〔J〕.Br J Cancer，2007;97(11):1480-5.

14 Dahut WL，Scripture C，Posadas E，et al.A phase Ⅱ trial of sorafenib in androgen independent prostate cancer〔J〕.Clin Cancer Res，2008;14(1):209-14.

15 Dror Michaelson M，Regan MM，Oh WK，et al.PhaseⅡ study of sunitinib in men with advanced prostate cancer〔J〕.Ann Oncol，2009;20(5):913-20.

16 Sunpavde G，Periman PO，Bernold D，et al.Sunitinib malate for matas tatic castration resistant prostate cancer following docetaxel-based chemotherapy〔J〕.Ann Oncol，2010;21(2):319-24.

17 Molife LR，Attard G，Fong PC，et al.Phase Ⅱ，two-stage，single-arm trial of the histone deacetylase inhibitor(HDACi)romidepsin in metastatic castration resistant prostate cancer(CRPC)〔J〕.Ann Oncol，2010;21(1):109-13.

18 Hahn NM，Zon RT，Yu M，et al.A phaseⅡ study of pemetrexed as second-line chemotherapy for the treatement of metatatic castrate resistant prostate cancer(CRPC);Hoosier Oncology Group GU03-67〔J〕.Ann Oncol，2009;20(12):1971-6.

19 De bono JS，Oudard S，Ozguroglu M，et al.Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration resistant prostate cancer progessing after docetaxel treatment:a randomised open-label trial〔J〕.Lancet，2010;376(9747):1147-54.

20 Pezaro CJ，Omlin A，Lorente D，et al.Visceral disease in castration resistant prostate cancer〔J〕.Euro Urol，2014;65(2):270-3.

21 Kluetz PG，Ning YM，Maher VE，et al.Abiraterone acetate in combination with prednisone for the treat ment of patients with metastatic castration resistant prostate cancer:U.S.Food and Drug Administration drog approval summary〔J〕.Clin Cancer Res，2013;19(24):6650-6.

22 Ning YM，Pierce W，Maher VE，et al.Enzalutamide for treatment of patients with metastatic castration resistant prostate cancer who have previously received docetaxel:U.S.Food and Drug Administration drug approval summary〔J〕.Clin Can Res，2013;19(22):6067-73.

23 Bianchini D，Lorente D，Rodriguez-Vida A，et al.Antitumour activity of enzalutamide(MDV3100)in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer(CRPC)pre-treated with docetaxel and abiraterone〔J〕.Eur J Cancer，2014;50(1):78-84.

24 Schrader AJ，Boegemann M，Ohlmann CH，et al.Enzalutamide in castration resistant prostate cancer patients progressing after docetaxel and abiraterone〔J〕.Euro Urol，2014;65(1):30-6.

R737.25

A

1005-9202(2015)09-2584-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2015.09.132

王春喜(1962-)，男，教授，博士生導師，主要從事泌尿系腫瘤和醫用高分子降解材料研究。

劉兆博(1989-)，男，在讀碩士，主要從事泌尿系腫瘤和醫用高分子降解材料研究。

〔2014-03-15修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)