原發性高血壓與腎臟的相關性及治療

原發性高血壓與腎臟的相關性及治療

丁紹祥柳茵1劉維軍1

(青海大學醫學院，青海西寧810000)

關鍵詞〔〕原發性高血壓；腎臟

中圖分類號〔〕R544.1+5〔文獻標識碼〕A〔

通訊作者：柳茵(1956-)，女，教授，博士生導師，主要從事心臟起搏與電生理研究。

1青海大學附屬醫院心內科

第一作者：丁紹祥(1972-)，男，副主任醫師，碩士，主要從事心臟起搏與電生理研究。

高血壓患病人數已超過2億，其人群發病率和患病率仍有增高趨勢〔1〕。而高血壓發病機制目前尚未完全清楚，其治療方案也不完全一致。本文通過對腎臟生理功能分析，闡述其在高血壓發病機制中的作用及高血壓治療原則。

1血壓形成機制及意義

血壓是由血管內血液對血管壁的側壓力所形成，分為收縮壓和舒張壓。前者主要反映心臟每搏輸出量多少，后者主要反映外周阻力大小，均與大血管順應性有關，它與收縮壓呈負相關，與舒張壓呈正相關。在大血管順應性和循環血量一定的條件下，每搏輸出量與心臟收縮時間比不僅能更好地反映血壓，也反映心臟功能與臟器灌注水平。除存在個體差異外，血壓還存在性別和年齡差異，一般隨年齡增長而逐漸升高，以收縮壓為著。它既反映機體臟器功能需求，與一定機體新陳代謝水平相適應，也是對機體特定功能狀態的反映。

2腎臟的生理功能

腎臟通過尿的生成，排除機體代謝終產物，調節體液量、滲透壓和電解質平衡。腎單位是尿生成的基本功能單位，受多種神經體液調節。其顆粒細胞能合成、儲存和釋放腎素；致密斑能感受小管液中Na+含量變化，并通過某種形式信息傳遞，調節球旁細胞對腎素分泌；球外系膜細胞除在管-球反饋信號轉導中起關鍵作用外，還有吞噬及產生并分泌多種生物活性物質功能；腎臟遠曲小管和集合管可根據機體水、鹽平衡狀況對Na+、Cl-和水進行重吸收調節。前者由腎素-血管緊張素-醛固酮系統調節，也可直接受Na+和K+濃度調節；后者主要受血管升壓素調節，分V1和V2兩類受體。V1受體被激活后引起血管平滑肌收縮致血壓升高，V2受體調節水孔蛋白，可能與高血壓發生相關〔2〕。

3血壓的調節

血壓調節分短期調節和長期調節兩方面，最終表現為血管容量和血容量改變。因血壓是為滿足靶器官代謝需求，故靶器官灌注水平最終決定血壓水平。靶器官絕對或相對供血不足致神經體液變化除可調節相應物質濃度變化出現生物學效應外，尚可誘導相應物質基因表達。短期調節時一過性物質濃度變化不僅改變靶器官灌注，更重要的是協調其作為有機統一體以適應相應變化。在紊亂的內環境恢復正常后，細胞凋亡和機體自身調節可逐漸消除應激影響并恢復到基礎狀態。

血壓長期調節依賴于收血管活性肽與舒血管活性肽之間平衡。它是在一定神經體液因素作用下，維系機體合適的血管張力和血容量以滿足臟器新陳代謝需要。而血管張力大小在血管彈性一定的條件下取決于血容量，因此，血壓長期調節與血容量密切相關。血容量調節最終取決于腎臟，腎小球灌注與血漿晶體滲透壓在一定的神經體液調節下決定腎小球濾過率及腎小管對腎小球濾過液的取舍，它既反映特定時間內靶器官灌注需求，也與機體協調功能相適應。靶器官對血液需求所介導神經體液機制，誘導相應基因物質表達，協調血管活性肽之間平衡，其結果并非僅僅改變相應靶器官灌注，也影響其他靶器官灌注而出現邊際效應。其中最重要的是影響腎血流灌注量，改變腎小球對水鈉濾過及腎小管重吸收，進而改變血容量和滲透壓以滿足初始靶器官需求并影響其他靶器官灌注。正常機體各臟器間是相互作用并受統一調控：這除與各臟器神經分布不同有關外，還與其合成和分泌的物質有關。因此，腎臟既作為血流灌注的靶器官，也是其他靶器官誘導血壓調節的最終效應器官，與一定的神經體液含量相適應，于特定時空反映機體各靶器官在整體上功能與灌注的最佳協調組合，故腎臟某些受體變化可引起血壓表達異常〔3〕。而血管張力的改變更多的是在一定的神經體液作用下的被動性適應，是對相應靶器官灌注的反映。

4高血壓的形成

高血壓確切發病機制目前尚不清楚，作為多因子疾病，其發病機制除與基因遺傳相關外，同時受多種環境因素影響。前者雖有特定遺傳背景，但易感基因表達是與機體內環境密切相關，而內環境改變是機體多種慢性應激因素相互作用的結果，受多種環境因素制約〔4〕。由于存在個體差異，相同環境因素在不同個體所誘導基因并不相同；后者主要影響機體內環境，可致靶器官供血絕對或相對不足及血流重新分配，誘導微效基因和寡基因表達?；蛘T導量的積累達一定閾值可出現相應表型表達，加之靶器官適應性改變后的再誘導可形成惡性循環，不利于機體正常結構和功能恢復。盡管機體自身精密調節均為臟器功能與特定的內環境相適應，但在紊亂的內環境中，臟器長期的適應偏離正常生理軌跡，加速其自身代償儲備功能消耗。因此，高血壓也僅是機體的一種適應性改變的結果，其目的是保證靶器官灌注，但血壓與臟器灌注的需求并不是一種生理性適應，而是在一定的不利條件下所誘導的病理性適應。長期高灌注降低靶器官功能儲備，加重靶器官供血不足，機體神經體液紊亂加劇并相互誘導〔5〕。而與一定神經體液相適應的是機體一定血容量及血管張力的維持及血液在各臟器間分配，故血壓是各靶器官及神經體液相互作用結果的總和。從前述血壓的調節分析，其平衡的長期維系最終取決于腎臟，并將這種信息傳遞到心臟以實現靶器官的協調灌注?？梢哉J為高血壓是因靶器官長期絕對或相對供血不足誘導神經體液系統，并由神經體液作用于腎臟和心血管進行調節和維系，由腎臟決定并由心血管系統執行的多因素系統性疾病，為神經體液依存性腎性調節性疾病。

另外，長期繼發性高血壓因干擾其他靶器官血液灌注平衡可導致機體一系列病理生理反應，使其結構功能出現不可逆性改變，在病因去除后可成為紊亂血壓維系的始動因素以滿足自身灌注需求。至于鹽敏感性高血壓，是由于腎臟對水鹽調節敏感性下降所致，其發病機制可能包括血漿中高鹽的慢性應激，誘導腎臟調節功能鈍化；而更多的可能還在于腎臟本身，即腎臟自身對水鹽調節儲備功能有限或自身功能缺陷所致，故存在易感人群。

5高血壓的治療

對高血壓治療，消除不利因素，滿足靶器官灌注，改善其功能是治療關鍵。單一藥物治療一般均無法達到上述效果，聯合用藥不僅能避免單一藥物藥效的局限性及大劑量所致的不良反應，藥物之間也可相互降低各自間不良反應，在降壓的基礎上利于靶器官保護〔6〕，被臨床廣泛采用〔7〕。目前，高血壓治療藥物主要分為五類，即鈣離子拮抗劑(CCB)，β受體阻滯劑、腎素-血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻斷劑(ARB)和利尿劑。在非藥物治療基礎上藥物治療可分為改善靶器官灌注和神經體液治療。

5.1非藥物基礎治療即消除不利因素影響，避免誘導高血壓易感基因。包括清淡飲食、控制體重、戒煙限酒、合理運動、情緒管理、保持大便通暢等方面。同時，對伴隨其他疾病患者還應積極治療相應疾病，因各疾病均可作為應激因素而發揮相互促進作用〔8〕。合理的基礎治療至關重要，對高血壓前期患者，它能延緩甚至抑制高血壓的出現；而對高血壓患者，它直接關系到高血壓藥物的療效，是藥物治療的基礎和平臺，并能改善癥狀，降低藥物劑量，保護靶器官。

5.2改善靶器官灌注其治療目的在于增加靶器官血流灌注，避免神經體液過度激活。CCB屬此類藥物，且無絕對禁忌證，應優先選用〔9〕。其優點在于直接作用于靶器官，在起始環節阻斷血壓波動而減輕神經體液紊亂，利于靶器官功能保護〔10〕。但高血壓是多種因素的綜合，CCB不可能與靶器官灌注即時需求完全適應，只是對神經體液被動調節，無法完全阻斷其對靶器官毒性作用，故需聯用拮抗神經體液藥物才能使患者獲益更大〔11〕；同時，為盡量避免血壓波動誘導神經體液改變，應以半衰期較長藥物為佳，對有明顯負性肌力的該類藥物慎用于心力衰竭患者。臨床上，血壓異常波動的長期改善以CCB最佳，與其改善靶器官灌注相一致〔12〕。

5.3調節神經體液盡管滿足靶器官灌注是高血壓治療所必需，但保護靶器官功能是治療最終目的。拮抗神經體液治療可改善應激誘導，避免靶器官損傷，往往為治療高血壓所必需。但其不利于靶器官灌注，且與基因遺傳多態性有關〔13〕，故應結合靶器官功能。單獨使用此類藥物的前提是靶器官供血不足不能超過其自身調節范圍，否則，可加重靶器官損傷，故需聯用改善靶器官灌注藥物作為基礎治療。

此類藥物主要包括ACEI和ARB類，前者作用于靠前，后者阻斷于終末。因機體過多的血管緊張素類物質并非有益存在，而是應激誘導，故ACEI類應優于ARB類。腎素抑制劑不僅在理論上較前兩者為佳，且在臨床上已取得良好治療效果〔14〕。β受體阻滯劑既可通過阻斷顆粒細胞釋放腎素進行體液調節，還可對抗交感神經系統的過度激活，降低交感神經張力進行神經調節。因此，其治療獲益可能更多限于心臟，而其他靶器官的獲益只是在自身能夠調節的范圍內受益，否則，只能是加重靶器官損害，故一般需聯合用藥〔15〕。至于腎去交感神經治療，因干擾血壓的神經體液調節，從長期預后及應激時的功能反應分析，不利于靶器官保護，加之高血壓發病機制復雜，應謹慎選擇該治療方案〔16〕。

5.4利尿劑的使用利尿劑通過干擾水鹽代謝而發揮降壓作用，故可能存在部分干擾神經體液而發揮降壓作用。但由于其既不能改善靶器官灌注，又無法拮抗神經體液(螺內酯除外)，而是作用于高血壓決定與維系的最終器官——腎臟，因此，其在降壓藥物中占有獨特的地位。即在高血壓患者治療趨于生理條件而降壓效果仍不佳時，加用利尿劑可在最終環節上誘導血壓的正?；貧w，而不會出現神經體液失調。盡管有證據顯示利尿劑治療使高血壓患者獲益〔17〕，但只是抵消靶器官和神經體液因素積累的生物學效應，只有在靶器官能代償范圍內獲益，否則將加劇機體平衡紊亂而加重靶器官損傷，故不建議單獨使用。

因此，降壓治療應結合臨床，早期以改善靶器官灌注為主，適量輔以小劑量改善神經體液藥物，利于靶器官保護；而在靶器官受損時，調節神經體液尤為重要，具體視靶器官功能而定〔18〕。這不僅符合高血壓自身規律，也為臨床所證實并推薦。而小劑量利尿劑的合理添加可能使患者在降壓獲益的基礎上進一步受益。原發性高血壓目前尚無法治愈，藥物治療的目的在于提高患者生活質量的同時使生命的進程不至于因血壓的升高而出現意外。

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〔2013-10-15修回〕

(編輯安冉冉/杜娟)