慢性腎衰竭繼發性甲狀旁腺功能亢進的相關因素分析及治療

慢性腎衰竭繼發性甲狀旁腺功能亢進的相關因素分析及治療

賈彥諾高志華徐然東楊立明

(吉林大學第一醫院二部腎內科，吉林長春130031)

關鍵詞〔〕慢性腎功能衰竭；繼發性甲狀旁腺功能亢進；甲狀旁腺激素

中圖分類號〔〕R692.5〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：吉林大學研究生教學改革項目(J20120149)

通訊作者：楊立明(1967-)，男，教授，主任醫師，碩士生導師，主要從事慢性腎臟病的綜合防治研究。

第一作者：賈彥諾(1986-)，女，在讀碩士，主要從事慢性腎臟病的綜合防治研究。

慢性腎臟病(CKD)最終將發展為慢性腎功能衰竭，繼發性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)是慢性腎功能衰竭最常見的并發癥之一，發病率最高可達80%。血甲狀旁腺激素(PTH)在腎功能不全的早期階段即已升高，且升高程度與腎衰進展程度相一致。過高的血PTH不僅可導致腎性骨病、肌力減退和肌萎縮，頑固性皮膚瘙癢、皮膚潰瘍和組織壞死，還可引起異位鈣化、神經系統異常、貧血以及心血管疾患等，嚴重影響腎衰患者的生活質量。本文對慢性腎衰竭SHPT發病的相關因素及治療作一分析。

1慢性腎衰竭SHPT的相關因素分析

PTH由甲狀旁腺主細胞合成和分泌，在礦物質代謝平衡調節中發揮重要作用〔1〕，其主要功能為動員骨鈣入血，促進腎小管對鈣離子的重吸收和磷酸鹽的排泄，使血鈣增加和血磷下降，進而維持細胞外鈣、磷離子水平的平衡。此外，PTH還可通過促進腎臟1，25(OH)2D3的合成間接促進腸道鈣吸收。血清游離鈣是調節PTH分泌的主要因素，兩者呈反比關系，持續性低血鈣可刺激甲狀旁腺增生、肥大。而長期的高鈣血癥則會影響甲狀旁腺的發育。活性維生素D可直接或間接地抑制 PTH合成。血磷潴留則可通過降低血鈣間接刺激PTH分泌。

1.1血鈣及活性維生素D的影響

1.1.1血鈣無論在生理還是病理情況下，細胞外鈣離子都是快速調節PTH分泌的重要因素。正常情況下，腎臟在血鈣水平降低時，可反饋性地增加1，25(OH)2D3的合成，促進鈣、磷的吸收。然而慢性腎功能不全時這種反應缺乏。低鈣血癥雖可刺激PTH合成及分泌，然而其引起骨質吸收的作用并無相應提高，出現骨對PTH抵抗。因此，為糾正低鈣血癥需甲狀旁腺持續合成及分泌PTH，從而導致甲狀旁腺增生、肥大。通常當血鈣降低到甲狀旁腺的鈣調控閾值時，即開始刺激甲狀旁腺分泌，而慢性腎衰竭時鈣調控閾值上移，進一步促進慢性腎衰竭SHPT的發展。

1.1.2活性維生素D活性維生素D是機體調節PTH分泌和甲狀旁腺增生的另一重要物質：一方面直接作用于甲狀旁腺，降低PTH基因的轉錄，抑制PTH的合成與分泌，減少甲狀旁腺細胞的增殖，同時增加甲狀旁腺維生素D受體數目，增加甲狀旁腺對鈣的敏感性，恢復鈣調定點正常；另一方面促進胃腸道鈣的吸收和動員骨鈣釋放，導致血鈣升高，從而間接抑制PTH分泌。研究發現，活性維生素D抑制甲狀旁腺組織的生長主要通過抑制原癌基因c-myc表達或激活周期蛋白激酶抑制劑(P21WAF1，CIP1)，顯著抑制甲狀旁腺細胞的增生。目前在P21基因啟動子中已發現了一段功能性的維生素D反應元件。慢性腎衰竭患者由于營養不良，維生素D攝入不足及腎臟1-α羥化酶功能異常等，致使腎臟活性維生素D合成明顯減少。

1.2鈣敏感受體(CaSR)和維生素D受體(VDR)的影響

1.2.1CaSRCaSR屬于G蛋白耦聯受體家族，配、受體結合后可激活磷酸酯酶C，使三磷酸肌醇(IP3)水平升高，迅速導致細胞內鈣離子濃度升高，發揮生物效應。其主要作用包括：介導細胞外鈣對PTH分泌的調節，參與機體“鈣調定點”的設置，調節PTH合成及組織增生，影響腎臟鈣的排泄，調節腎臟活性維生素D的合成等。對尿毒癥SHPT患者的腺體標本研究發現：其CaSRmRNA和蛋白質表達與正常組織相比均明顯下調，尤其是結節性增生部位；另外，甲狀旁腺中增殖細胞核抗原的表達也與CaSR之間存在明顯的負相關，提示CaSR的下調可能參與了甲狀旁腺細胞的增生，并導致細胞外鈣變化對PTH正常的抑制能力下降，進一步促進PTH分泌。

1.2.2VDR活性維生素D的許多生物學功能都是通過VDR介導調節靶基因轉錄來實現的。1，25(OH)2D3與甲狀旁腺細胞中的胞質和胞核上的VDR結合引起VDR迅速磷酸化，同時吸引核內維甲酸受體(RXR)，在靶基因特定位點上形成VDR-RXR異二聚體，進而與PTH基因啟動子中維生素D反應元件(VDRE)緊密結合，抑制RNA聚合酶Ⅱ介導的PTH基因轉錄，減少PTH mRNA的生成，并抑制甲狀旁腺細胞的增生。慢性腎衰竭患者的甲狀旁腺組織中的VDR表達明顯下調，尤其是結節性增生組織中的VDR密度幾乎缺如。除了VDR數目下調外，慢性腎衰竭患者活化的VDR與靶基因上VDRE的親和力明顯下降，細胞核內RXR蛋白的合成顯著減少，進而導致1，25(OH)2D3的基因調控作用減弱。

1.3血磷的影響腎是排泄磷的主要器官，腎排出的磷占總磷排出量的70%。CKD早期，當體內磷水平升高時，機體通過降低活性維生素D水平，促進PTH合成和分泌等機制抑制腎臟及胃腸道對磷的吸收，進而維持血磷在正常水平。隨著腎功能惡化，血磷平衡機制被打破，再加之飲食磷的過多攝入，升高的血磷濃度不斷刺激甲狀旁腺分泌PTH，導致甲狀旁腺功能亢進，進而使骨組織釋放大量的磷，進一步加重高磷血癥〔2〕。傳統觀點認為增高的血磷主要通過降低血鈣，影響腎臟1-α羥化酶的活性，減少活性維生素D的產生來誘導PTH的過度分泌及甲狀旁腺增生。但近年來發現，血磷升高可直接刺激PTH合成，并參與甲狀旁腺組織的增生，其中直接刺激作用機制與e-fos、e-jun和PRAD-1等原癌基因表達有關。

1.4其他CKD患者常有不同程度的酸中毒，代謝性酸中毒可促進骨的去礦化、骨吸收、骨鈣釋放、尿鈣丟失及負鈣平衡，這是骨組織為了緩沖體內蓄積的酸性物質的一種自我保護機制。此外，代謝性酸中毒可通過誘發低鈣血癥、抑制1-α羥化酶活性使活性維生素D合成減少或其他途徑直接或間接刺激PTH的合成和分泌。近年來隨著對SHPT發病機制的深入揭示，專家們從分子和細胞水平對CKDSHPT的發生機制進行了研究，提出成纖維細胞生長因子(FGF)-23、轉化生長因子(TGF)-α和表皮生長因子受體(EGFR)及內皮素(ET-1)亦參與了SHPT的發生發展過程。另外，尿毒癥狀態下甲狀旁腺細胞基因突變及克隆化增生可進一步加重SHPT。

2慢性腎衰竭SHPT的治療

低鈣、高磷及活性維生素D水平不足不僅是SHPT的主要表現，也參與了其發生發展過程。因此，限制飲食磷攝入，維持正常的血鈣、磷水平，補充活性維生素D，將PTH控制在適當的水平已成為SHPT的主要措施，且應從腎衰的早期開始，并貫穿整個疾病的治療過程。

2.1糾正鈣、磷代謝紊亂維持血鈣在正常水平需要根據腎小球濾過率及血鈣水平決定補鈣劑量。首先通過調節飲食中鈣的攝入；其次透析患者可通過調節透析液鈣的濃度；最后臨床傳統補充鈣鹽的藥物有碳酸鈣、醋酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣及枸櫞酸鈣等?？刂坡阅I衰竭病人血磷水平的措施包括飲食干預，透析清除、使用磷結合劑等。食物蛋白質中含有大量的磷，故限制飲食磷攝入的同時可導致CKD患者蛋白質攝入不足，可加重其營養不良。透析是清除磷的有效途徑，但是由于磷從細胞內到細胞外的轉運速度很慢，常常需要長時間的透析才能達到目的，并且透析結束后12h血磷濃度再次恢復到透析前水平的80%，所以透析往往不能達到持續性降磷作用。因此近90%患者仍需口服磷結合劑治療。最先出現的為含鋁磷結合劑，因長期應用可導致透析相關性腦病、骨軟化病和小細胞低色素性貧血，現已停用。含鎂磷結合劑作用較弱，且容易產生高血鎂、高血鉀及腹瀉等副作用，臨床少用。目前使用最廣泛的為含鈣的磷結合劑，但使用過多會導致高鈣血癥、動力缺失性骨病及異位鈣化等〔3〕。近年來一些新型的不含鈣的磷結合劑不斷問世，顯示較好的降磷效果，且無上述副作用。并且與使用傳統含鈣磷結合劑相比，使用不含鈣磷結合劑患者的全因死亡率下降22%〔4〕。不含鈣磷結合劑主要包括鹽酸司維拉姆、碳酸鑭等。

2.1.1鹽酸司維拉姆最先出現的新型磷結合劑為鹽酸聚丙烯酰胺，即鹽酸司維拉姆(商品名，Renagel)，它是一種合成的陽離子交換樹脂，口服后不被胃腸道吸收，可結合腸道中的磷，減少磷的吸收，從而降低血磷。高鈣血癥的發生率低可允許患者使用更大劑量的活性維生素D，使SHPT得以更好地控制。與傳統含鈣磷結合劑相比，應用鹽酸司維拉姆的患者冠狀動脈和主動脈發生鈣化的概率明顯下降，同時還可以降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)并提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平〔5〕。目前，鹽酸司維拉姆在國內外均已上市，但因其價格昂貴，限制其廣泛應用。

2.1.2碳酸鑭碳酸鑭是近年來較受關注的另一新型磷結合劑。本品在上消化道的酸性環境下解離，與食物中的磷酸鹽結合形成不溶性的磷酸鑭復合物以抑制磷酸鹽的吸收，從而降低血磷水平，無升高血鈣副作用。同樣因其價格昂貴，限制其廣泛應用，且其遠期安全性尚需長期的臨床研究。

2.2活性維生素D及其新型維生素D類似物活性維生素D及其類似物是治療慢性腎衰竭SHPT的一線藥物，其治療方案包括小劑量口服、大劑量口服或靜脈沖擊治療等。1，25(OH)2D3最主要的作用是促進腸內鈣、磷的吸收及動員骨中鈣和磷酸鹽入血，故長期應用會提高血鈣及血磷水平，使鈣、磷乘積升高，加大了轉移性鈣化的發生率。因此，理想的維生素D制劑應具備3個條件：(1)必須有1-α位的羥基，因其與VDR有較高的親和力；(2)其升高血鈣作用弱；(3)在體內能發揮抑制PTH分泌的作用，且有較長的半衰期。一些新型的維生素D類似物，如帕立骨化醇、度骨化醇、馬沙骨化醇、氟骨化醇等，在國內已開始應用。

2.3甲狀旁腺切除治療(PTX)近年來隨著對SHPT發病機制的進一步研究，SHPT藥物治療也在快速發展，但是仍有約50%患者因為多種原因對藥物治療效果較差，很快發展為難治性甲旁亢，此時需盡早行PTX〔6〕。在CaSR激動劑上市之前，美國每年約有2.5%的透析患者接受PTX治療〔7〕。2009年腎臟病改善全球預后指南關于CKD礦物質及骨代謝紊亂的臨床實踐指南〔8〕同樣建議對藥物治療抵抗的SHPT患者盡早行PTX治療。近幾年，臨床工作也證實了透析患者接受PTX治療后骨痛消失，骨密度提高，骨折及心血管事件發生率明顯降低，生活質量得以改善，其致病率和死亡率均明顯低于未接受PTX治療的患者〔9〕。目前常用的手術方式有甲狀旁腺次全切除術(sPTX)、甲狀旁腺全切除術+自體移植(tPTX+AT) 和甲狀旁腺全切除術(tPTX)。

2.3.1sPTXsPTX有手術時間短、患者損傷小、術后低鈣血癥發生率低的優勢，但因其極高復發率及復發再次頸部手術困難及損傷喉返神經、喉上神經及氣管血腫壓迫等并發癥較多，現臨床較少應用。

2.3.2tPTX+AT多數學者認為PTX后機體內尿毒癥的內環境依然存在，殘留的甲狀旁腺需行二次手術，而頸部手術的風險及難度明顯高于前臂，故多主張行tPTX+前臂移植。Dotzenrath等〔10〕認為tPTX+AT最適合難治性SHPT患者，既能有效緩解SHPT癥狀，又能避免術后頑固性低鈣血癥，且復發的移植物可僅在局麻下切取，創傷小，手術簡單易行，患者易于接受。

2.3.3tPTXtPTX治療SHPT較sPTX和tPTX+AT長期隨訪的復發率更低是其主要優點。但起初因對tPTX術后持續性低鈣血癥和無動力性骨病等并發癥的擔憂，限制了該術式在臨床實踐中的應用。近十余年來，從檢索的相關文獻看出，當意識到PTX后SHPT高復發率給患者帶來的危害遠遠大于低鈣血癥所致的無動力骨病，越來越多的外科醫生認為tPTX治療SHPT可能是更好的選擇〔11～13〕。另外，難治性SHPT患者甲狀旁腺病理大都是結節樣或腺瘤樣改變，甲狀旁腺細胞類似于惡性腫瘤呈單克隆型增殖〔14〕，如將此類甲狀旁腺組織移植，SHPT會快速復發。并且近年來的臨床實踐顯示tPTX后絕大多數患者可測量出PTH，且在長期隨訪后絕大多數患者仍可測量出PTH，并無骨和礦物質代謝問題發生〔11～13〕。然而不論何種術式，都需要更進一步大型的、前瞻性的對照研究進一步驗證當前的結論〔15〕，在具體臨床工作中需結合個體差異綜合分析來確定手術方案。

2.4CaSR激動劑CaSR的發現為CaSR激動劑的發現奠定了基礎，于1996年成功研制出模擬鈣結構的藥物cacimimetics，能模仿甚至增強細胞外鈣離子對甲狀旁腺細胞的作用。鹽酸西那卡塞于2004年由FDA批準正式上市，較第一代CaSR激動劑具有更高的生物活性，對CaSR有變構激活作用。隨后開展的諸多前瞻臨床研究顯示，鹽酸西那卡塞可顯著降低血PTH、血鈣、 鈣磷乘積水平，顯示出對比傳統治療的明顯優勢〔16，17〕。目前有研究顯示〔18〕，CaSR激動劑的應用可以替代手術治療SHPT，因為價格極其昂貴，國內應用甚少。此藥更適合應用于PTX后的持續性SHPT及SHPT復發〔19〕。目前，CaSR激動劑的遠期療效并無大樣本和長期的研究結果，仍需今后的研究揭示。

2.5其他B超引導下對結節樣增生的甲狀旁腺注射無水乙醇可用于治療SHPT，但是復發率高，且局部注射無水乙醇，可加重組織壞死、粘連，增加了以后手術治療難題，現已棄用。超聲介導下甲狀旁腺射頻消融治療作為一種介入微創治療是近年來發展起來的一種針對甲旁亢的新的有效治療手段。

3結論

低鈣血癥及鈣受體的下調，活性維生素D不足及其受體減少，血磷潴留，靶器官對PTH反應下降，酸中毒、尿毒癥毒素及纖維細胞生長因子(FGF)-23水平升高等相關分子機制共同促進了SHPT的發生和發展。早期多采用傳統磷結合劑及活性維生素D沖擊等治療，但沖擊治療可加重鈣磷代謝紊亂。近年來，國內外相關研究證實新型磷結合劑，活性維生素D類似物，難治性SHPT手術治療及鈣敏感受體激動劑等均獲得較好的療效〔20〕，但仍需要得到大型臨床研究結果的證實。

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〔2014-11-17修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)