姜黃素的藥理作用與載體研究進展

張 英，李冬梅，邢 穎（1.青島大學醫學院，山東 青島 66071；.青島大學附屬醫院，山東 青島 66071）

姜黃素（Curcumin）是從中藥姜黃、莪術、郁金等植物塊莖中提取的一種天然活性物質。近年來研究表明，姜黃素具有多種藥理作用，如抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗纖維化等，非常具有開發前景[1]。但姜黃素由于水溶性差、口服生物利用度低、代謝和排泄快等缺點，限制了其在臨床上的應用。近年來，姜黃素新載體的研發方興未艾，為其臨床應用開辟了廣闊的前景。因此，筆者以“姜黃素”“藥理作用”“劑型”“臨床應用”“Curcumin”“ Pharmacological action”“Dosage form”“Clinical application”等為關鍵詞，組合查詢2006年1月至2013年12月維普中文檢索數據庫、PubMed，將近年來國內外對姜黃素的藥理作用與載體的研究作一綜述，以為其研發與應用提供依據。

1 姜黃素的藥理作用

1.1 抗腫瘤作用

據文獻報道，姜黃素可以抑制多種腫瘤細胞生長，預防由化學性和放射性因素導致的多種癌癥（肝癌、肺癌、大腸癌、乳腺癌等）的發生[2-5]。目前揭示出的作用機制主要是調控癌基因和抑癌基因，抑制環氧酶2（COX-2）與誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的活性，下調核轉錄因子-κB（NF-κB）的活性，影響蛋白激酶C信號轉導通路，誘導細胞凋亡或細胞周期停滯，抑制尿激酶的活性和基質金屬蛋白酶9（MMP-9）的分泌，抑制血管生成。

1.2 抗氧化作用

目前認為姜黃素實現抗氧化作用的主要機制為清除自由基和增強抗氧化酶活性。由于其分子結構中含有酚羥基團，有很強的捕獲或清除氧自由基的能力，因此被認為是一種天然的抗氧化劑[6]。不僅如此，另有研究表明姜黃素還能抑制自由基介導的脂質過氧化反應，增強機體多種抗氧化酶[如谷胱甘肽還原酶（GR）、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）等]的活性，抑制溶酶體酶的釋放等，使自由基的生成減少。

1.3 抗炎作用

姜黃素具有抑制多種炎癥因子的作用，能夠和與炎癥相關的大量分子靶向相互作用。目前揭示，姜黃素調控炎癥反應主要通過下調COX-2、iNOS、脂肪氧化酶的活性，下調Janus激酶和絲裂原活化蛋白激酶的表達，抑制炎癥細胞因子[如腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-6、單核細胞趨化蛋白等]的產生[7]。近年來的研究發現，姜黃素能改善胰腺炎、心肌炎、風濕性關節炎等疾病的癥狀[8-9]。另有研究表明，姜黃素抗炎處理可減輕各種微生物引起的全身性膿毒反應癥狀。

1.4 抗纖維化（肝、肺）作用

姜黃素的抗纖維化作用主要表現在抗肝纖維化和肺纖維化。目前研究結果表明，姜黃素抗肝纖維化作用的機制主要表現在兩方面：（1）抗脂質過氧化作用，保護肝細胞。脂質過氧化主要是指機體通過酶系統或非酶系統產生的氧自由基攻擊體內不飽和脂肪酸而產生的脂質過氧化物。有研究表明姜黃素能通過抑制單核細胞趨化蛋白-1、NF-κB依賴型TNF、二氧化碳（CO2）等的表達，發揮姜黃素清除氧自由基的功能，從而減輕肝細胞損傷，阻止肝纖維化的過程[9-10]。（2）抑制肝星狀細胞（Hsc）增殖和活化，誘導其凋亡。肝纖維化的實質是肝內細胞外基質過度沉積所致，而活化后的Hsc是細胞外基質的主要來源[11]。有研究表明，姜黃素可以通過促進過氧化物酶體增殖因子活化受體-γ介導的信號轉導途徑抑制Hsc的活化，誘導Hsc凋亡。其機制可能是使細胞外基質的合成小于降解，避免過度沉積，從而抑制肝纖維化過程。

肺纖維化是一種呼吸系統疾病，大多是由肺泡間質炎癥細胞（單核/巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞）浸潤、肺泡上皮細胞和血管內皮細胞損傷、細胞因子釋放等引起的肺損害[10]。體外研究表明，姜黃素通過抑制TNF-α、IL-1B和IL-8等前炎癥細胞因子的產生，從而在細胞因子水平上發揮抑制肺纖維化的作用。

1.5 抗人類免疫缺陷病毒（HIV）作用

20世紀90年代，體外研究發現姜黃素有抗HIV活性。其主要通過抑制病毒復制的相關酶、抑制HIV長末端重復序列活性而發揮作用。近年研究認為，姜黃素可抑制HIV患者B細胞淋巴瘤的增殖、下調HIV相關細胞因子的表達[12]。臨床上已將姜黃素用于HIV患者的試驗性治療。

1.6 降血脂作用

血脂異常是冠心病發生的主要危險因素。研究表明，姜黃素能明顯降低血漿總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）含量，增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的含量。其機制主要包括加速膽固醇的代謝、影響脂蛋白相關代謝酶的活性、促進膽固醇的逆向轉運[13]。此外，還有研究發現，姜黃素可上調人肝HepG2細胞內源性低密度脂蛋白受體（LDLR）的表達，增加肝臟對LDL-C的攝取，發揮抗動脈粥樣硬化與降血脂作用[14]。

1.7 抗腎損傷作用

姜黃素具有抗腎損傷以保護腎功能的作用，其具體機制尚處于研究階段。劉毅等[15]采用慢性不可預知性刺激以復制小鼠腎損傷模型，結果顯示姜黃素可明顯降低模型小鼠腎組織損傷，其作用機制可能部分來源于清除自由基和抑制脂質過氧化過程。

1.8 其他藥理作用

除上述藥理作用外，姜黃素還具有抗抑郁、抗凝血、抗潰瘍、抗膽結石、抗血管生成、抗真菌、抗微生物、抗黑熱病與治療癲癇持續狀態、抗糖尿病、抗老年癡呆等作用。

2 姜黃素的載體研究概況

姜黃素由于溶解度小、機體吸收差、生物利用度低，其臨床應用受限。因此，通過姜黃素各種新載體的開發，從而提高其溶解性和生物利用度，促進藥物療效的發揮，是目前研究的熱點[16-17]。姜黃素新載體的研究主要集中在以下幾個方面。

2.1 姜黃素納米粒

納米粒（Nanoparticle）是一種固態膠體粒子，粒徑在10～1 000 nm之間，藥物被吸附于聚合物材料上或被包裹于納米粒內部。目前制備的納米粒多選用生物可降解的聚合物，在體內具有生物相容性好、循環時間長、靶向性好等優點。對于疏水性強的藥物而言，制備成納米粒可提高藥物的溶解度、保護藥物、增強藥物的療效等。有學者研究了連接抗P糖蛋白的姜黃素聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）納米粒對耐藥腫瘤細胞的細胞攝取和細胞毒性，結果顯示經抗P糖蛋白修飾的納米粒能增加腫瘤細胞對姜黃素的攝取[18]。邵君飛等[19]合成二嵌段聚合物聚乙烯吡咯烷酮-b-聚己內酯（PVP-b-PCL）作為載體材料，并制備載姜黃素納米粒，經體外釋放試驗發現，24 h內姜黃素有突釋現象，120 h后可釋放姜黃素達80%，具有一定的緩釋特性。甘良春[20]制備的姜黃素PLGA納米粒，具有明顯的緩釋作用。姜黃素納米粒在水介質中易溶，從而解決了姜黃素不溶于水的問題。

2.2 姜黃素固體分散體

固體分散體（Solid dispersion）是指藥物以分子、微晶或不定形狀態分散于高分子載體中形成的以固體形式存在的分散系統，是提高難溶性藥物的溶出度和口服生物利用度的最常用方法之一。韓剛等[21]以聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇為載體將其制備成固體分散體，極大地提高了姜黃素的溶解度。

2.3 姜黃素環糊精包合物

包合物（Inclusion complexes）系指一種藥物分子結構被全部或部分包裹入另一種物質的分子腔中而形成獨特形式的絡合物。環糊精是水溶性較好的新型材料，可將姜黃素包于其內，增加其溶解度和生物利用度。高振坤等[22]選用羥丙基-β-環糊精制備了姜黃素-羥丙基-β-環糊精包合物，結果顯示包合后姜黃素的水溶性與穩定性提高，同時可降低其刺激性，具有較好的臨床應用前景。

2.4 姜黃素脂質體

脂質體（Liposome）是將藥物包封于類脂雙分子層形成的一種超微型球狀載體，可使脂溶性藥物易分散于水中，具有生物相容性好、延長藥物作用時間、提高治療指數、減少服藥劑量、避免引起免疫反應以及降低毒性等作用。林巧平等[23]成功制備了注射用姜黃素脂質體，可明顯改善姜黃素水溶性、增強其靶向性，提高了藥物的穩定性和抑瘤率，更好地發揮其抗癌作用。

2.5 姜黃素微球、微囊

微球（Microsphere）是將藥物分子溶解、分散或吸附在聚合物載體材料中而形成的球狀實體微粒，粒徑在1～250μm之間。微球制劑能提高藥物穩定性、控制藥物釋放，具有靶向作用等優點。曹豐亮等[24]制備姜黃素明膠微球，體外釋放試驗發現早期有突釋現象，22～48 h藥物釋放率由50%增至77%，由此可見微球緩釋效果較好。微球制劑藥物可以固體微粒或分子的形式存在于微球中。但是微球存在著難以克服的缺點，即藥物的突釋現象，大量藥物在短時間內突然釋放會使血藥濃度過高從而產生毒副作用。

微囊（Micro-capsule）是指用天然的或合成的高分子材料作為囊膜壁殼，將固態或液態藥物包裹而成的藥庫型微型膠囊。將姜黃素制成微囊后，姜黃素的有效期延長，可能是因為姜黃素包成微囊后可避免光照，以及隔絕了空氣中氧對其的分解氧化作用所致[25]。

2.6 姜黃素自微乳

自微乳化給藥系統（Self-microemulsion drug delivery system）是一種新型給藥系統，常作為難溶性藥物的載體，以提高其口服吸收，因此研究姜黃素自微乳化給藥系統有著廣闊的前景。張林等[26]將姜黃素制成自微乳化制劑，研究顯示可明顯增加姜黃素在水中的溶解度。

2.7 姜黃素納米膠束

聚合物膠束（Polymeric micelle）是兩親性聚合物在選擇性溶劑中，由分子間氫鍵、范德華力驅動形成的具有特定結構和功能的一種熱力學穩定體系，其中以嵌段共聚物膠束應用較多[27]。聚合物膠束粒徑小且外殼親水，臨界膠束濃度低，可減少網狀內皮系統的吞噬作用[28]，從而延長藥物在血液中的循環時間，并使其滯留于炎癥組織或腫瘤中，實現被動靶向[29-30]；聚合物與具有靶向性的配體結合，可以將藥物運送至特定部位，達到主動靶向的目的，可顯著降低藥物的毒性。趙麗艷等[18]研究了整合素介導的姜黃素納米膠束，采用聚乙二醇-聚乳酸為載體，構建了載姜黃素的靶向自組裝納米膠束，明顯提高了姜黃素的溶解度，具有一定的體外靶向性。宋智梅等[16]研究了聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）-聚乙二醇（PEG）-PLGA三嵌段共聚物納米材料，構建了載姜黃素的自組裝納米膠束，明顯提高了姜黃素的溶解度。

2.8 前體藥物

前體藥物（Prodrug），簡稱前藥，是活性藥物與其他化合物進行交聯修飾后形成無活性的衍生物，其在體內可通過酶解或水解又轉化為原來的活性藥物而發揮作用。此修飾有利于藥物在體內的吸收、分布和代謝，是常用的藥物劑型設計方法之一[30]。陸鵬等[31]成功制備了N-馬來酰-L-纈氨酸酯姜黃素和N-馬來酰-甘氨酸酯姜黃素兩種前藥，結果發現姜黃素的兩種前體藥物對人膀胱癌EJ細胞的增殖均具有抑制作用。前體藥物能優化藥物傳輸，提高靶向作用，提高生物利用度。

3 結語

綜上所述，姜黃素具有廣泛的藥理作用，其作用機制的研究已延伸至細胞和分子生物學水平。其制劑學的研究也日趨廣泛，基于多種載體類型的靶向劑型的研發可明顯提高姜黃素的療效和生物利用度，因此，該藥具有較好的開發應用前景。

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