傳染性病原體和神經退行性疾病

傳染性病原體和神經退行性疾病

唐春燕徐仁伵

(南昌大學第一附屬醫院神經內科，江西南昌330006)

關鍵詞〔〕單純皰疹病毒Ⅰ型；人類免疫缺陷病毒；流感病毒；肺炎衣原體；阿爾茨海默病；神經退行性疾病

中圖分類號〔〕R512.91〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：國家自然科學基金資助項目(30560042，81160161)

通訊作者：徐仁伵(1969-)，男，教授，主任醫師，博士生導師，主要從事肌萎縮側索硬化和帕金森病的發病機制和防治研究。

第一作者：唐春燕(1992-)，女，碩士，主要從事肌萎縮側索硬化的防治研究。

神經退行性疾病是以進行性特定神經元亞型變性和缺失為特征的毀滅性的病理改變，導致如認知和運動控制腦功能下降。Bowery等〔1〕研究顯示，中樞神經系統感染在誘導神經退行性疾病中可能發揮復合因素作用的可能性〔2〕。血清學研究表明腸道病毒(EV)和人類皰疹病毒(HHV)在選擇性影響運動神經元致命的神經退行性疾病ALS的病因中發揮潛在的作用。研究〔3〕提出帕金森病(PD)起源于病毒感染。流感病毒一直被認為是PD的一種病因〔4〕。一些研究結果也支持傳染性病原體，特別是單純皰疹病毒(HSV-1)和肺炎衣原體參與以嚴重記憶力損傷和認知能力下降為特征，影響海馬和基底節皮質神經元的多因素疾病AD的發病機制〔3～5〕。HHV、HSV、愛潑斯坦-巴爾病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、HHV-6和最近的皰疹病毒7型等都與導致脊髓和大腦中神經細胞軸突脫髓鞘的炎性疾病多發性硬化癥(MS)相關〔6〕。

1病原體進入中樞神經系統的路線

病原體進入中樞神經系統的其他可能途徑：(1) 病原體感染單核-巨噬細胞系統/小膠質細胞，借此穿過血腦屏障；(2)周圍神經順式和反式的神經元傳輸。

包括人類免疫缺陷病毒(HIV)在內的慢病毒家族，依靠受感染的白細胞，通過“特洛伊木馬”機制穿過血腦屏障〔7〕，躲避免疫系統并隨血流移動到大腦。炎癥反應可加重病原體對中樞神經系統的侵害，全身感染激活受感染白細胞，炎癥因子釋放，附著并侵入毛細血管微靜脈壁周圍的內皮細胞和腦實質基底膜，進而穿透血腦屏障。白細胞膜表達的趨化因子受體和循環在大腦中的趨化因子相互作用，進一步激活白細胞。

皮膚中的周圍神經末梢和黏膜是介導病毒進入并感染中樞神經系統的另一種機制。根據病毒受體的差異性表達，一種特定的嗜神經性病毒將針對一種特定類型的周圍神經末梢，包括感覺、運動和嗅覺神經元。病毒感染周圍神經，利用軸索的微管和微管依賴的馬達蛋白質等細胞成分移動，通過逆行軸突運輸，從細胞外周向含有利用合成機制進行病毒復制的神經元胞體移動，也可通過順行運輸返回到細胞外周并蔓延到目的細胞〔8〕。

HSV-1可以感染口腔和鼻腔黏膜，再通過逆行軸突運輸分別移動到三叉神經節或嗅球，在此形成潛伏感染，也可迅速進入中樞神經系統〔9〕。HSV-1從潛伏期開始周期性地再活化，隨后，新產生的HSV-1病毒顆粒沿軸突運輸，回到原發感染部位引起新的皮膚水皰或黏膜潰瘍，或遷徙至中樞神經系統，通常引起輕度感染，以后可發展成潛伏性感染。海馬、丘腦和杏仁核的邊緣系統是新的病毒顆粒目標。

嗅覺系統為外界環境、大腦和嗜神經病毒之間搭建了橋梁，包括狂犬病毒、甲型流感病毒和副流感病毒在內的嗜神經病毒都是通過嗅覺通路傳播感染中樞神經系統。研究〔10〕表明，流感病毒株(A/WSN/33)通過嗅覺上皮進入中樞神經系統。嗅上皮(嗅神經，CN I)，頜面部黏膜(三叉神經，CN V)、消化系統(迷走神經，CN X)等這些由神經支配內臟器官和組織的通路被認為是鼻病毒感染的首要目標。研究表明，A/ WSN/33對黑質有親和力，而黑質神經元群和腦神經系統沒有直接的解剖學聯系，這表明可能有其他損傷途徑存在。

2流行病學證據

2.1HSV-1和AD慢性和持續HSV-1感染已被提出作為AD的潛在危險因素。研究報道，多個AD患者尸檢大腦標本中發現了HSV-1基因組，攜帶編碼載脂蛋白E(APOE4)的4型等位基因的基因組，是AD另一個潛在的危險因素〔5〕。此外，與HSV-1激活相關的基因已在家族性AD患者的大腦中被發現，其與β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積有關，最后，全基因組關聯分析(GWA)表明個體大腦對HSV-1感染的易感性與AD的遺傳風險相關〔11〕。

2.2肺炎衣原體和ADPCR發現90%AD患者大腦肺炎衣原體陽性，尤其是病變嚴重的腦區，據此，可以推測，肺炎衣原體感染和AD有關。肺炎衣原體可從代謝旺盛的組織細胞中分離出，能感染小膠質細胞、星形膠質細胞、血管周圍的巨噬細胞和單核細胞。也有研究用PCR分析冷凍組織，發現AD患者大腦存在肺炎衣原體〔12〕。最近，Little等〔13〕發現，小鼠鼻內接種肺炎衣原體可在大腦誘導類似AD的標志物。此外，肺炎衣原體抗體已經在AD患者大腦中被發現，在好發腦區與斑塊和纏結共存〔6〕。

2.3HIV與癡呆HIV可引起嚴重的神經系統功能障礙，出現認知、運動和行為異常，統稱為HIV相關的神經認知功能障礙(HAND)，包括無癥狀神經認知功能損害(ANI)、HIV相關的神經認知疾病(MND)和HIV相關性癡呆(HAD)。HIV侵入中樞神經系統，并在其中復制、誘發突觸和神經元變性，產生神經炎癥，加上巨噬細胞、小膠質細胞和星形膠質細胞活化，引起HAND的發生。APOE4型等位基因(APOEε4)不僅是AD的危險因素，也被提議作為HAND進展的遺傳因子〔14〕。

2.4流感病毒和PD流感病毒已被認為是PD直接和間接的病因，但其與PD的聯系尚有爭議。雖然一些數據支持昏睡性腦炎(EL)是流感并發癥的假說，但仍然是一個有爭議的問題〔15〕。一項研究〔16〕證明腦炎后PD患者腦中的病毒RNA并未恢復，沒有發現任何已知會導致1918年流感病毒嗜神經性的突變，以及存在關于1918年流感大范圍流行與EL爆發的時機問題，該證據反駁了將流感病毒作為PD的病因。盡管反對流感病毒假說的直接證據占明顯優勢，仍有一個重要的流行病學證據支持流感病毒假說，即1918年甲型H1N1流感大流行 后PD發病率增高。已經證明〔17〕在1918年流感大流行期間出生的人比1888年之前或1924年以后出生的人患PD的風險高2～3倍。Toovey等〔18〕認為流感與暫時性神經后遺癥如震顫或步態障礙有關，流感相關神經元損傷可能是一個累積過程。

3感染因素與神經變性過程

3.1腦中的蛋白質錯誤折疊許多神經退行性疾病有著共同的特征，包括蛋白質聚集、包涵體形成或特定腦區的聚集體沉積。這些沉積物由含錯誤折疊蛋白和β-折疊構象的不溶性原纖維聚集而成。AD有兩種特征性蛋白質沉積：(1)淀粉樣斑塊，主要包括沉積在腦實質細胞外和周圍腦血管壁的40-42殘基肽，稱為β-淀粉樣肽(Aβs)；(2)含成雙螺旋絲的神經原纖維纏結，聚集在退化神經元的細胞質中，主要由高度磷酸化的tau蛋白組成。PD的特征性蛋白質聚集體沉積在黑質神經元胞漿的路易體中，主要成分是α-突觸核蛋白(α-SYN)。在HD患者紋狀體細胞核內發現了富含多聚谷氨酰胺的亨廷頓蛋白變異體。SLA的特征性聚集體主要由運動神經元胞體和軸突內的超氧化物歧化酶構成。多種表型的傳染性海綿狀腦病(TSE)特征在于抗蛋白酶累積和朊病毒蛋白(PRP)聚集。

3.1.1HSV-1和蛋白質聚集實驗數據表明HSV-1和Aβ有關。首先，Aβ與HSV-1糖蛋白B有一定程度的序列同源性，有人提出這種病毒蛋白是淀粉樣斑塊中Aβ沉積的起源。此外，也有人認為，周圍神經系統(PNS)中產生的新HSV-1顆粒，可在高爾基體包裝過程中募集含有APP的細胞膜，并在輸送到大腦過程中釋放APP，從而以某種方式促進Aβ沉積物的形成。其次，Wozniak等〔19〕發現Aβ肽在神經元和HSV-1感染老鼠的大腦中積聚，隨后又有人發現〔20〕AD患者腦內Aβ斑塊中存在HSV-1病毒基因組。其他研究表明，HSV-1感染影響APP加工：Shipley等〔21〕表明神經母細胞瘤細胞的HSV-1感染可誘導APP的55 kD C-末端片段的形成；HSV-1使神經元興奮性和細胞內Ca2+信號轉導發生明顯變化，引起大鼠皮質神經元內APP磷酸化和Aβ積累。Zambrano等〔22〕首次發現HSV-1感染的小鼠皮層神經元培養物中存在微管動力學改變和神經軸突損害，由此，將HSV-1和tau蛋白過度磷酸化相聯系。總之，這些發現支持一個觀點：HSV-1可以促進年齡相關疾病(如AD)特有的神經退行性病變。

3.1.2HIV和蛋白質的聚集越來越多的證據表明HIV感染大腦中Aβ沉積加速。有人提出，病毒感染可上調炎癥因子并抑制Aβ降解酶，導致Aβ生成增加和降解障礙〔23〕。據報道，HIV病毒蛋白Tat衍生肽可在體內抑制神經內肽酶(NEP)活性，另外，將重組Tat直接加到大腦組織培養物中，可使可溶性Aβ低聚物增加125%〔24〕。HIV感染可抑制原代培養的巨噬細胞和小膠質細胞介導的Aβ單體降解。最近證明，在一批處于炎癥狀態的艾滋病患者樣本中(被稱為HIV腦炎)，HIV能通過上調其激酶(ChK5)提高tau蛋白的磷酸化水平。在被設計成表達HIV病毒膜糖蛋白(gp120)的轉基因小鼠中，觀察到與神經退行性疾病類似的病理改變，包括大腦CDK5和p35水平的增加、tau蛋白磷酸化的改變和樹突狀變性。Giunta等〔25〕表明病毒蛋白Tat顯著促進了PSAPP/Tat小鼠的AD樣病變。

3.1.3肺炎衣原體和Aβ聚集已證明，野生型小鼠鼻內接種肺炎衣原體(從AD患者死后大腦分離出)，能在小鼠腦內誘導Aβ斑塊形成，伴隨神經細胞內Aβ42累積，斑塊數量隨病情進展而增加〔13〕。然而，一個后續類似的研究〔26〕表明不同菌株的衣原體感染不能誘導感染小鼠大腦Aβ斑塊形成，這反駁了細菌感染對斑塊形成的影響。最近，有人在AD尸檢腦組織的Aβ沉積物和tau蛋白纏結中檢測出衣原體抗原。關于肺炎衣原體如何使細胞內和細胞外Aβ沉積，需要進一步研究。

3.1.4流感病毒和α-SYN聚集α-SYN聚集形成路易小體(PD標志物)。已經發現，這種蛋白質聚集依賴一些α-SYN絲氨酸殘基磷酸化，特別是絲氨129。Jang等〔27〕發現強感染性的、嗜神經的A/Vietnam/1203/04(H5N1)流感病毒從周圍神經系統進入中樞神經系統，引起PD癥狀、小膠質細胞激活、α-SYN磷酸化和積聚顯著增加，這可能導致感染消除后的60 d黑質致密部多巴胺能神經元變性。

3.2自噬過程的改變在細胞代謝應激情況下，細胞為提供能量供應，降解和回收多余的或受損的蛋白質甚至整個細胞器，這種高度保留機制稱為自噬。自噬體的形成被一個泛素樣分子(LC3)直接催化，并被酵母自噬相關基因(ATG)家族特異性蛋白調節。特別是，酵母Atg6的哺乳動物直系同源基因Beclin-1在自噬過程起關鍵作用，Beclin-1與幾個輔因子相互作用，調節自噬體的形成和成熟以及融合到溶酶體的過程，進而促進自噬過程。自噬調節障礙可引起許多疾病，包括衰老、癌癥、感染性疾病和神經變性疾病〔28〕。被設計成基礎自噬作用受抑制的小鼠出現了神經退行性病變標志，如腦內包涵體和細胞內蛋白聚集體堆積。越來越多的自噬體在AD、TSE、PD和HD的大腦中被發現，這表明自噬激活可能是對疾病的生理性應答，也可能是自噬體成熟缺陷的結果。

3.2.1HSV-1和自噬途徑HSV-1編碼的蛋白質受感染的細胞多肽34.5(ICP34.5)可干擾細胞自噬過程，從而保護自身不受損害〔29〕。ICP34.5也被證明可逆轉蛋白激酶R(PKR)的防御機制。PKR防御機制被病毒來源的雙鏈RNA(dsRNA)激活，通過延長起始因子2α(eIF2α蛋白)磷酸化，阻斷細胞蛋白質的合成〔30〕。這種阻斷作用也可抑制病毒蛋白質合成，啟動細胞凋亡，增強細胞自噬。ICP34.5用兩種不同機制對抗宿主自噬和PKR的作用。ICP34.5 N-末端結構域不需要PKR介導的eIF2α蛋白磷酸化的逆轉，結合Beclin-1并抑制自噬體生物合成中的自噬功能〔31〕，而其C-末端結構域(GADD34結構域)募集宿主磷酸酶PP1α，逆轉PKR介導的eIF2α蛋白磷酸化并阻止宿主細胞轉化。這兩種機制協同作用阻斷正常自噬并可能加速衰老大腦特有的缺陷自噬過程。

3.2.2HIV和自噬體成熟已經發現，HIV能阻斷自噬體的成熟，確保自身不被降解，類似HSV-1。受影響的自噬步驟是自噬體融合到溶酶體的過程。已證明病毒蛋白Nef與Beclin-1的相互作用，阻止含促進融合的自噬蛋白復合物形成，抑制自噬體與溶酶體融合〔32〕。此外，HIV也可抑制神經元自噬。最近，有人發現，猴免疫缺陷病毒(SIV，可感染猴子的HIV類似物)感染小神經膠質細胞，其產物可抑制神經元自噬，減少神經元的存活，他們還發現，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和谷氨酸介導HIV誘導的神經毒性，也有類似的抑制神經元自噬的影響。

3.2.3流感病毒和自噬途徑流感病毒也被報道可影響自噬作用，病毒為進行復制在感染早期激活自噬過程〔33〕。隨后，它又誘導自噬體在受感染細胞的細胞質中聚集。再者，在后一種情況視乎是由于病毒誘導的自噬體成熟缺陷，通過病毒基質蛋白2(一個質子通道泵單元)結合ATG6/Beclin 1并阻止溶酶體和自噬體融合，導致自噬體聚集〔32〕。這使得高敏感性的甲型流感病毒感染的細胞凋亡。此前曾有報道〔34〕，雖然流感病毒的特點是高表達抗凋亡蛋白Bcl-2和相對減低病毒的自由復制，但是流感病毒可在神經細胞中誘導凋亡性死亡，由此而論，阻斷自噬過程可能會促進病毒誘導的細胞凋亡和神經退行性病變。

3.3氧化應激和神經退行性疾病幾個實驗結果指出，氧化應激是神經變性疾病發病機制中的一個關鍵因素。AD患者大腦的尸檢分析顯示ROS水平增高而谷胱甘肽(GSH)含量顯著降低，GSH主要分布在海馬和皮層的突觸體內。同樣，PD患者黑質和ALS患者脊髓液中也有類似發現。這與高速率的細胞膜脂質過氧化作用及蛋白質、核酸的氧化和硝化反應有關〔35〕。

3.3.1HSV-1由于GSH(主要的內源性抗氧化劑)的耗竭，活性氧的產生，線粒體DNA損傷的誘導以及內質網(ER)的應激，HSV-1感染使細胞內的氧化還原狀態向一個親氧化劑狀態改變〔36〕。此外，小鼠神經細胞的HSV-1感染可提高ROS水平并促進脂質過氧化。與這些結果一致，在HSV-1原發感染后檢出病毒復制或潛伏的腦區發現了高水平的脂質過氧化產物和蛋白質巰基亞硝基化。綜上所述，這些數據表明病毒感染后大腦出現了氧化性損傷。已經發現，HSV-1可通過上調β-和γ-分泌酶，成倍促進APP的生產。抗氧化劑可阻止這一過程，這表明在神經元細胞中HSV-1誘導的氧化應激可激活β-和γ-分泌酶，引起APP加工和Aβ形成。在氧化應激過程中，應激活化蛋白激酶家族中的一些與tau和APP磷酸化相關的激酶被激活〔37〕。這些影響是HSV-1感染過程中小膠質細胞產生的氧化應激反應的結果，并可在體內被進一步增強〔38〕。

3.3.2HIV先驅研究發現艾滋病患者的細胞和體液中存在氧化應激標志物。Garaci等〔39〕發現體外HIV感染可顯著降低人巨噬細胞的GSH含量，并提出這種影響可能與病毒蛋白合成所需的半胱氨酸(GSH合成的限速氨基酸)的優先使用有關。HIV癡呆癥患者的大腦存在氧化損傷標志物，包括增多的過氧化亞硝酸鹽，4-羥基和蛋白質羰基。病毒蛋白gp120和Tat也被發現可增強氧化應激，并產生一些神經元的破壞性影響(包括細胞骨架破壞)。這些影響可被抗氧化劑逆轉，這說明氧化損傷對HIV癡呆的發病機制起重要作用〔40〕。

3.3.3流感病毒氧化應激和GSH水平降低也在流感病毒感染的細胞和動物中被發現〔41〕。病毒誘導的氧化應激也與小鼠模型流感病毒相關的腦病(IE)的發病和進展相關。氧化應激標志物已在IE患者血清和腦脊液(CSF)中被發現，并已被提議作為該病嚴重性的可能預測標志物。如前所述，流感病毒感染和PD典型的生化標志的出現有關，PD是一種以黑質和其他腦區高水平的氧化應激為特征的神經變性疾病。據此可以推測，病毒誘導的氧化應激在這個過程中發揮作用。事實上，氧化應激對PD特有的多巴胺能神經元變性至關重要〔42〕。促氧化劑分子〔如6-羥基多巴胺(6-OHDA)、百草枯和魚藤酮〕定向或全身給藥可損傷黑質細胞，這說明多巴胺能神經元易受氧化應激損害。可以推測，當流感病毒感染衰老的神經元細胞時，“氧化爆發”產生增加，這有助于PDI功能改變，使錯誤折疊的蛋白質的生成增加，并促進PD的發病。

3.4突觸的改變大量證據表明，突觸傳遞的缺陷和可塑性在包括AD在內的幾個神經退行性疾病特有的認知障礙和記憶喪失起到主要作用〔43〕。

3.4.1HIVHIV、HIV-1感染引起中樞神經系統突觸連接進行性喪失，這在HAD早期病理階段出現，并與疾病的進展相關。在體研究表明，一些病毒蛋白直接參與這些影響，在特異的星形膠質細胞啟動子作用下，被設計成星形膠質細胞表達gp120的小鼠出現中樞神經系統突觸前末梢和樹突減少，而神經元選擇性表達gp160(gp120的和gp141異二聚體)的小鼠表現出突觸功能障礙〔44〕。據報道，gp120通過包括NMDA受體激活的直接和間接機制誘導突觸損傷。其間接機制主要由gp120處理的神經膠質細胞釋放的可溶性因子介導〔45〕。病毒蛋白Tat也可激活NMDA受體〔46〕，導致鈣離子上調，這反過來又激活神經元一氧化氮合酶(nNOS)導致細胞死亡。Tat也可影響神經元的樹突狀結構，導致蛋白酶體介導的微管相關蛋白2(MAP2)降解和細胞骨架細絲破壞〔47〕。

3.4.2流感病毒甲型流感病毒的核蛋白NP也被發現可影響突觸功能：重組NP與大鼠海馬神經元接觸，NP融合到Tat的11-氨基酸肽轉導結構域(PTD)，引起突觸后膜功能障礙，表現為小型興奮性突觸后電流的幅度和頻率降低。因此推測，位于樹突棘狀突起的病毒NP干擾突觸后谷氨酸受體的表達或錨定由此影響突觸功能〔48〕。

3.4.3HSV-1突觸不僅是病毒蛋白質的特定目標，也是病毒在神經元之間蔓延的通道(如HSV-1)〔49〕。同樣，連接素蛋白質，其中連接素-1與連接素-2被HSV用作病毒入侵和細胞-細胞間傳播的介體參與突觸形成。作者發現，HSV-1結合神經細胞膜，明顯影響大鼠皮層神經元的電生理特性并增強神經元興奮性。這種影響包括Na+通道持續激活和K+電流受抑制，導致細胞膜去極化和神經元放電增加。隨后，電壓門控Ca2+通道被激活，觸發細胞內Ca2+信號并提高基底細胞內Ca2+水平。鈣信號有力地促進了APP的磷酸化，并使一些包括Aβ寡聚體的神經毒性片段在細胞內和細胞外堆積〔13，50〕。這些病毒誘導的APP片段可能會引起突觸功能障礙，類似AD患者觀察到的潛在的認知缺陷。

3.5細胞凋亡細胞凋亡引起的神經細胞死亡是一個具有高度組織性的，以染色質固縮、細胞核和細胞質收縮、DNA片段化和細胞解體進入最終被吞噬的小凋亡小體為特征的過程，是許多神經變性疾病癥狀的基礎〔51〕。

3.5.1HSV-1在類似HSE的急性嚴重感染中，HSV-1誘導神經元細胞死亡，雖然在甚至炎癥還存在的晚期后遺癥期間細胞凋亡沒有出現，但是可能引起伴隨小鼠記憶障礙的長期嗅皮質和海馬細胞的丟失〔52〕。此外，HSV-1腦炎已被報道可通過激活JNK途徑誘導海馬神經元細胞凋亡。另一方面，HSV-1 DNA存在于許多健康的大腦，這表明該病毒不一定會引起腦組織細胞死亡。然而，無論β-和γ-分泌酶抑制劑存在與否，當將HSV-1感染的神經母細胞瘤細胞的上清液加入原代大鼠皮質神經元，作者發現，即使當培養物暴露于可滅活它們所包含的病毒的UV光中，被感染的培養上清液仍可引起神經元細胞凋亡。這些結果表明，HSV-1感染細胞的培養上清對原代神經元有高度的神經毒性，這種影響與病毒誘導的釋放到細胞外介質中的APP片段有關，而與“有活性的”病毒顆粒無關。然而，它們指出凋亡途徑間接被病毒激活，并且主要由病毒誘導的Aβ肽介導。Carter〔53〕提出了其他病原體即那些與AD相關的病原體(如幽門螺桿菌，肺炎衣原體等)對免疫系統激活的這個假說，這些病原體可能會干擾HSV-1和宿主神經細胞之間的脆弱平衡，允許病毒破壞，引發神經元丟失。因此，免疫系統的激活顯然是通過炎癥介質介導的一種神經元死亡的強效誘導劑。

3.5.2肺炎衣原體已有報道：伴隨著不同類型的細胞，包括嗜中性粒細胞，單核細胞和上皮細胞，小膠質細胞和神經元細胞的感染，肺炎衣原體抑制了細胞凋亡過程。當肺炎衣原體感染了神經元細胞，表現抵抗星形孢菌素誘導的細胞凋亡。尤其是肺炎衣原體感染可下調凋亡胞漿蛋白的表達(如從線粒體釋放的細胞色素C)并激活半胱天冬酶-3/7，它們通常隨著星形孢菌素的治療而上調。但是考慮在AD腦中檢測到肺炎衣原體〔54〕，對于其他細胞類型，這種細菌死亡不僅能抑制細胞凋亡而且還能促進壞死引起的神經元死亡。這也可以解釋病原體激活的炎癥過程。通過促進淀粉樣蛋白的形成和神經炎癥，肺炎衣原體抑制細胞凋亡過程的作用可導致中樞神經系統慢性或持續的感染，這也許能解釋AD的發病機制。

3.5.3HIV病毒據報道〔55〕，HIV感染可在中樞神經系統誘導細胞凋亡和神經元死亡，但是這些現象的內在機制還有待闡明。包括gp120和Tat在內的多種病毒蛋白都參與了病毒誘導的神經元死亡。在表達gp120的轉基因小鼠的腦區可檢測到類似HAD患者大腦中的細胞死亡，這表明HIV糖蛋白可獨立誘導細胞凋亡。大量證據支持這一觀點，表明gp120引起幾種培養的神經元退行性變和死亡。某些發現支持這一假設：gp120感染浸潤巨噬細胞和淋巴細胞引起促炎因子和神經毒性的細胞因子釋放，如白細胞介素(IL-6)，從而損傷感覺神經元和產生神經病變〔56〕。將gp120加入人或大鼠神經元體外培養會導致神經細胞凋亡〔57〕。另外，在大鼠活體實驗側腦室注射HIV-1 gp120可產生神經元凋亡〔58〕。Tat是一種反式激活的細胞核調節蛋白，對病毒的復制至關重要，由被感染的巨噬細胞和小膠質細胞釋放，并可被包括神經元在內的鄰近細胞攝取，在攝取Tat的鄰近細胞內表達其促凋亡的潛能〔59〕。

3.5.4流感病毒已知，流感病毒也可通過其他機制誘導感染細胞凋亡。其中，作者以前發現，通過p38MAPK蛋白介導的Bcl-2蛋白磷酸化，流感病毒可在神經元內激活線粒體的(內在的)凋亡途徑。以前曾有報道，H5N1型禽流感病毒可在尸檢人腦星形膠質細胞和神經元中被檢測到。最近，Ng等〔60〕表明，H5N1病毒可感染人星形膠質細胞和神經細胞，直接誘導細胞損傷和促炎細胞因子級聯反應。實際上，在6 h和24 h感染后，表達增加的IL-6和(或)TNF-α的mRNA在星形細胞和神經元細胞(人膠質母細胞瘤和神經母細胞瘤細胞)中被檢測到。TNF-α治療誘導細胞凋亡，還有促炎細胞因子、趨化因子和分化細胞的炎癥反應。

Rhon等〔61〕對PD進行的免疫組化研究發現，流感病毒存在于PD尸檢腦切片的黑質中，這與PD的SN和路易體癡呆(DLB)患者白質中Beclin-1蛋白酶裂解產物抗體(BeclinCCP)標記的少突膠質細胞凋亡有關。許多用BeclinCCP抗體標記的少突膠質細胞出現細胞凋亡標志特征，包括突起碎裂和細胞體皺縮。在中樞神經系統軸突的髓鞘形成中起到關鍵作用的少突膠質細胞的這種變性可能導致PD相關的錐體外系癥狀。

4結論

中樞神經系統內病原體的復制不斷重復，產生了神經退行性病變的功能和分子標志，包括蛋白質的錯誤折疊，錯誤折疊蛋白聚集體的沉積，自噬途徑的改變，氧化應激，神經功能的改變和細胞凋亡性死亡。隨著時間的推移，這些作用最終導致神經退行性病變。這些病原體誘導的作用參與并且可能被涉及神經退行性疾病發病機制的一些因素如代謝紊亂，遺傳變異和其他環境危險因素放大。這樣的結果就是該病原體引起的損傷放大并加速了神經退行性病變的過程，其跡象通常在衰老時表現出來。

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〔2014-11-19修回〕

(編輯滕欣航)