RP105與心肌缺血再灌注損傷

RP105與心肌缺血再灌注損傷

王輝波楊俊彭娟1

(三峽大學心血管病研究所三峽大學第一臨床醫學院心內科，湖北宜昌443003)

關鍵詞〔〕RP105；Toll樣受體4；心肌缺血再灌注損傷

中圖分類號〔〕R541.4〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：國家自然科學基金(No.81170133,81200088,81470387)；宜昌市科技研究與開發項目(No.A12301-01)；湖北省首屆醫學領軍人才基金

通訊作者：楊俊(1962-),男,教授，主任醫師，博士生導師，主要從事心血管疾病臨床及基礎研究。

1三峽大學醫學院

第一作者：王輝波(1990-)，男，在讀碩士，主要從事心血管疾病臨床及基礎研究。

RP105是Toll樣受體(TLR)家族分子獨特的成員，也是I型跨膜蛋白，有一個保守的胞外富含亮氨酸重復序列〔1〕，但其胞內缺少一個信號域，即Toll-IL-1受體結構域〔2〕。RP105最早發現于B細胞表面，并參與B細胞的生長和凋亡。但最近研究表明，巨噬細胞、樹突細胞(DCs)、內皮細胞、平滑肌細胞表面可檢測出PR105的表達〔3〕，因此RP105的生理功能與這些細胞密不可分。RP105可與(MD)-1形成復合物RP105/MD-1，后者可與TLR4/MD-2復合物作用，阻止脂多糖(LPS)與TLR4/MD-2復合物結合，從而抑制TLR4途徑，TLR4/MD-2復合物參與心肌缺血再灌注損傷(I/R)的病理過程。本文主要對RP105 抑制TLR4途徑在I/R發生發展過程中的保護的機制進行相關綜述。

1RP105與TLR4的關系

RP105與TLR4都屬于Toll樣受體家族，TLR4的主要功能是識別并轉導革蘭陰性細菌膜的LPS。RP105/MD-1在B細胞的功能與巨噬細胞、PCs是有區別的，RP105/MD-1復合體參與識別LPS信號并活化、增殖B細胞，LPS誘導RP105-/-小鼠B細胞，表現出B細胞在增殖及抗體出現低反應性，即RP105/MD-1增強LPS引起的B細胞TLR4途徑信號轉導〔4,5〕,但在巨噬細胞和DCs，RP105/MD-1復合體 的功能作為TLR4信號通路抑制劑〔6〕

2Toll樣受體4與心肌缺血再灌注損傷

I/R使得缺血再灌注的臨床治療在很大程度上受到了限制,其治療效果也大大降低,如何減輕IR成為目前心血管治療領域面臨全新的任務和挑戰〔7〕。有研究證實，TLR4介導的炎癥在心肌缺血再灌注損傷發揮著核心作用〔8〕。Yang等〔9〕將心肌缺血再灌注大鼠與假手術組比較，缺血再灌注組的心肌TLR4蛋白和TLR4 mRNA水平明顯增高，并且 TNF-α 與 IL-6水平也升高，表明活化TLR4導致的TNF-α與IL-6大量產生與釋放在I/R的病理機制中發揮著重要作用。Chong等〔10〕用TLR4缺陷鼠與正常鼠分別缺血60 min后再灌注2 h，發現TLR4缺陷鼠梗死面積明顯減少,促炎細胞因子(NF-κB和激活蛋白-1)和炎性細胞的水平降低。所以，通過抑制TLR4途徑可以減輕心肌缺血再灌注損傷。近年來，已發現許多可抑制TLR4信號轉導的蛋白，這些蛋白通過各種途徑抑制TLR4信號，在保護心肌缺血再灌注損傷過程中發揮著重要作用。如胞外負調控因子；跨膜負調控分子：促使TLR連接復合體的解離的ST2〔11〕；RP105：與TLR4有相似結構，競爭性抑制LPS誘導的TLR4的信號通路；胞內負調控因子：泛肽結合酶Triad3A，可使TLR4泛素化，并使其下調和降解〔12〕。

3RP105與心肌缺血再灌注損傷

RP105作為TLR4信號通路的抑制劑，可通過抑制TLR4通路，參與抑制I/R。Louwe等〔13〕用LPS分別刺激RP105-/-小鼠和野生型小鼠，發現RP105缺陷型小鼠TNFα等炎性介質較野生型小鼠明顯增高，表明TLR4途徑的抑制劑RP105缺乏時，會加重心臟炎癥反應和損傷。李馨欣〔14〕用攜帶RP105基因的復制缺陷型腺病毒轉染大鼠心肌，使RP105高表達，與對照組組(轉染綠色銀光蛋白組)比較，行缺血再灌注后，RP105轉染組的心肌梗死面積小于對照組，心肌TNF-α，IL-6、Myd88 mRNA、NF-κB mRNA、TLR4 mRNA及Myd88、NF-κB、TLR4蛋白水平低于對照組，RP105組RP105 mRNA、心肌RP105蛋白高于對照組。由此可證明心尖注射攜帶有RP105的復制缺陷型腺病毒可增強RP105在心肌的基因和蛋白表達，可下調TLR4以及下游相關因子產生，抑制TLR4介導的炎癥通路過渡活化，減少心肌缺血再灌注損傷時炎癥因子的產生，減少梗死面積，對I/R發揮保護效應。

4結語

隨著人們對生活品質追求的提高，冠心病的防治已不容忽視，尤其對I/R的防治更為重要。而TLR4介導的信號通路在心肌I/R損傷的病理生理機制中扮演者重要作用。 RP105作為TLR4的抑制劑，通過抑制TLR4途徑，發揮著保護I/R的作用，對此RP105可能成為治療I/R新的治療靶點。然而，Karper等〔15〕發現，RP105 缺乏會減少粥樣斑塊的形成，表明RP105可能通過某種機制促進動脈粥樣硬化作用，這可能使得RP105在心血管系統的應用變得更加復雜化,我們還需一步研究，合理利用它對I/R的保護作用，避免其在動脈粥樣硬化形成的促進作用。

5參考文獻

1Ohto U,Miyake K,Shimizu T.Crystal structures of mouse and human RP105/MD-1 complexes reveal unique dimer organization of the toll-like receptor family〔J〕.J Molecul Biol,2011；413(4):815-25.

2Wezel A,van der Velden D,Maassen JM,etal.RP105 deficiency attenuates early atherosclerosis via decreased monocyte influx in a CCR2 dependent manner〔J〕.Atherosclerosis,2014；238(1):132-9.

3Divanovic S,Trompette A,Petiniot LK,etal.Regulation of TLR4 signaling and the host interface with pathogens and danger:the role of RP105〔J〕.J Leukocyte Biol,2007；82(2):265-71.

4Nagai Y,Yanagibashi T,Watanabe Y,etal.The RP105/MD-1 complex is indispensable for TLR4/MD-2-dependent proliferation and IgM-secreting plasma cell differentiation of marginal zone B cells〔J〕.Int Immunol,2012；24(6):389-400.

5Liu B,Fu Y,Feng S,etal.Involvement of RP105 and Toll-Like receptors in the activation of mouse peritoneal macrophages by staphylococcus aureus〔J〕.Scandin J Immunol,2013；78(1):8-16.

6Liu B,Zhang N,Liu Z,etal.RP105 involved in activation of mouse macrophages via TLR2 and TLR4 signaling〔J〕.Mol Cell Biochem,2013；378(1-2):183-93.

7Bainey KR,Armstrong PW.Clinical perspectives on reperfusion injury in acute myocardial infarction〔J〕.American Heart J,2014；167(5):637-45.

8Zhao Y,Xu Y,Zhang J,etal.Cardioprotective effect of carvedilol:inhibition of apoptosis in H9c2 cardiomyocytes via the TLR4/NF κB pathway following ischemia/reperfusion injury〔J〕.Experiment Therapeuti Med,2014；8(4):1092-6.

9Yang J,Ding J.Sequential expression of TLR4 and its effects on the myocardium of rats with myocardial ischemia-reperfusion injury〔J〕.Inflammation,2008；31(5):304-12.

10Chong AJ,Shimamoto A,Hampton CR,etal.Toll-like receptor 4 mediates ischemia/reperfusion injury of the heart〔J〕.J Thoraci Cardiovascul Surg,2004；128(2):170-9.

11Basith S,Manavalan B,Govindaraj RG,etal.In silico approach to inhibition of signaling pathways of Toll-like receptors 2 and 4 by ST2L〔J〕.PLoS One,2011；6(8):e23989.

12Chuang TH,Ulevitch RJ.Triad3A,an E3 ubiquitin-protein ligase regulating Toll-like receptors〔J〕.Nat Immunol,2004；5(5):495-502.

13Louwe MC,Karper JC,de Vries MR,etal.RP105 deficiency aggravates cardiac dysfunction after myocardial infarction in mice〔J〕.Int J Cardiol,2014;176z(3):788-93.

14李馨欣.基因轉染 RP105 抑制 TLR4 對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護及機制研究〔D〕.宜昌：三峽大學,2013.

15Karper JC,de Jager SCA,Ewing MM,etal.An unexpected intriguing effect of toll-like receptor regulator RP105(CD180) on atherosclerosis formation with alterations on B-cell activation〔J〕.Arterioscler,Thrombo Vascul Biol,2013；33(12):2810-7.

〔2014-12-21修回〕

(編輯李相軍)