可溶性人類白細胞抗原-G在惡性腫瘤中診斷價值的研究進展

可溶性人類白細胞抗原-G在惡性腫瘤中診斷價值的研究進展

宋新宇陳世雄曾凡軍高寶安

(三峽大學第一臨床醫學院宜昌市中心人民醫院呼吸內科，湖北宜昌443003)

關鍵詞〔〕可溶性人類白細胞抗原(sHLA)-G；惡性腫瘤；免疫逃逸

中圖分類號〔〕R73〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：宜昌市醫療衛生科技計劃項目(A01301-16)

通訊作者：陳世雄(1963-)，男，教授，碩士生導師，主要從事肺癌研究。

第一作者：宋新宇(1979-)，男，副主任醫師，碩士，主要從事肺癌研究。

可溶性人類白細胞抗原(sHLA)-G在惡性腫瘤患者血漿中的表達水平明顯升高〔1〕，sHLA-G可能成為一種潛在的腫瘤標記物，在鑒別良惡性腫瘤中發揮重要作用。腫瘤細胞表達HLA-G被認為是其逃避宿主免疫監視策略的主要途徑〔2〕。目前，已經在多種腫瘤中發現異常的HLA表型，如：HLA多倍體、單倍體、等位基因丟失、HLA特定部位的低表達及上述異常可能同時存在〔3〕。HLA異常不僅影響HLA-Ⅰ型腫瘤抗原復合體向腫瘤特異性細胞毒T淋巴細胞(CTLs)呈遞，還影響到自然殺傷(NK)細胞對腫瘤殺傷的易感性〔4〕。Campoli等〔5〕研究證實，特定的HLA缺失可以促進腫瘤細胞逃避細胞免疫，同時抑制NK細胞的殺傷作用。表明腫瘤組織特異性介導HLA-G的表達在腫瘤發病中發揮重要作用。本文對SHLA-G在惡性腫瘤中診斷價值的研究進展進行綜述。

1HLA-G的來源、分類及功能

HLA-G最早發現于絨毛膜外的細胞滋養層〔6〕，其在免疫隔離部位的表達被認為可能起著保護胎兒逃避母體同種異體識別的作用，隨后發現它在維持器官移植的免疫耐受和腫瘤細胞及病毒感染細胞的免疫逃逸中具有重要作用〔7〕。HLA-G是非經典的HLA-Ⅰ類分子，它與HLA-Ⅰa 類抗原有較高的同源性〔8〕。到目前為止，已發現HLA-G有17個等位基因〔9〕。其在mRNA水平選擇性剪切，表現出7種獨立形式，包括膜結合型(HLA-G1、G2、G3、G4)和三種可溶型(HLA-G5、G6、G7)〔10〕，另一種可溶型是從HLA-G1表面切割脫落產生的sHLA-G1〔11〕。HLA-G區別于其他HLA-Ⅰ類分子主要因其有以下特點：①低多態性；②局限性的組織分布；③選擇性剪切生成7種蛋白單體；④具有免疫耐受的生物學特性〔12〕。

正常組織中，生理性HLA-G表達僅限于絨毛外細胞滋養層，胸腺上皮細胞和角膜〔13〕等。而在病理狀況下，HLA-G可表達于移植組織〔14〕，惡性腫瘤細胞〔15〕，病毒感染細胞〔16〕和炎癥疾病〔17〕。到目前為止，在惡性黑色素瘤〔15〕、腎細胞癌〔18〕、肺癌〔19〕、卵巢癌、乳腺癌〔20〕和神經膠質瘤中〔21〕都發現有HLA-G蛋白的表達。

Yie等〔22〕研究發現，僅在惡性腫瘤的腫瘤病灶內檢測到HLA-G的表達，在其鄰近的非腫瘤組織卻很少發現，并且HLA-G的表達水平與腫瘤的不良預后密切相關。同時，Amiot等〔23〕研究也證實，HLA-G通過抑制免疫活性細胞的反應介導免疫抑制及調節細胞的產生，能有效促進惡性腫瘤細胞逃避宿主的免疫監視及攻擊，HLA-G在惡性腫瘤細胞的免疫逃逸及腫瘤的進展中有著重要的作用。

2HLA-G在惡性腫瘤中的表達

已有研究證實，腫瘤的HLA-Ⅰ型抗原表達是異常的，這與疾病的臨床發展及患者生存率有關。HLA-G的表達具有高度的組織限制性，除了在成人的免疫器官及造血細胞系中，其膜結合型、溶解型或HLA-G蛋白還可在一些特定的病理中發現，如：癌癥、移植、病毒感染性疾病〔5〕。Paul等〔24〕首次于1998年在黑素瘤中發現有HLA-G的表達。目前，在大部分正常組織和細胞均能檢測到基礎水平的HLA-G基因轉錄，而當其翻譯為HLA-G蛋白時僅局限表達于部分正常組織，如：滋養層、胸腺、角膜、甲床、胰腺、內皮祖細胞和紅系祖細胞〔13〕。隨后，在近三十種惡性腫瘤中均檢測到HLA-G表達，如血液系統及實質性腫瘤〔25，26〕。HLA-G可以在細胞表面表達，也可分泌或合并入腫瘤源性的外來實質體〔26，27〕。上述研究表明，不同腫瘤中HLA-G的表達水平是完全不同的。在葡萄膜黑色素瘤及喉癌中沒有發現HLA-G的表達，而葡萄胎100%表達HLA-G是由于其胎盤作用的影響〔28〕。此外，HLA-G更易在腫瘤組織中被檢測到，其正常組織及鄰近非腫瘤組織還未發現有HLA-G蛋白的表達，表明它與腫瘤的生長及進展有特定關系〔12〕。與此研究結果一致，在黑素瘤病人中，HLA-G可在原發及繼發腫瘤部位發現，但在正常皮膚組織及恢復的腫瘤組織內無表達〔29〕。同樣，在移植病人中如果同時發生了良性及惡性腫瘤，那么HLA-G的表達僅局限于惡性病灶處被發現〔30〕。既往研究發現，HLA-G在腫瘤病變區表達水平的高低與腫瘤的分期和惡性程度密切相關，且其相關度因腫瘤類型的不同而有很大差別，如，肺癌的惡性程度被認為與HLA-G表達相關〔20〕，而腎癌則顯示與其沒有明顯相關性〔31〕。在黑色素瘤患者中，血漿中HLA-G水平與疾病晚期和腫瘤負荷相關〔15〕。

3sHLA-G在診斷惡性腫瘤中的價值

源自于膜結合型HLA-G亞型的釋放及腫瘤本身分泌的周圍型sHLA-G抗原，尤其是HLA-G5，能夠影響腫瘤部位及整個循環中的抗腫瘤免疫應答〔32〕。體內HLA-G來源于免疫細胞和腫瘤細胞的分泌，體外T細胞、樹突細胞和單個核細胞/巨噬細胞均能分泌SHLA-G〔13，32〕?，F已發現在乳腺癌和卵巢癌患者的惡性腹水中SHLA-G的水平明顯高于良性腹水，該發現提示HLA-G可能是一個潛在的腫瘤標記物，可通過檢測腹水中SHLA-G來鑒別腹水的性質〔20〕。對于晚期卵巢癌患者，其惡性積液中腫瘤細胞表達HLA-G與否可被用作判斷腫瘤是否對化療敏感的指標〔33，34〕，除了對免疫細胞的抑制作用外，sHLA-G表達水平的高低被作為一種判斷良惡性腫瘤及健康指標的工具，也參與疾病預后指標的評估〔25〕。

Singer等〔20〕研究表明，卵巢癌與乳腺癌患者的惡性腹水中，sHLA-G水平明顯升高。sHLA-G水平在其受試者工作特征(ROC)曲線0.95以下作為評估診斷卵巢癌和乳腺癌的工具。同時，ROC曲線0.99和0.90以下作為卵巢癌和良性腫瘤及乳腺癌和良性腫瘤的區分標準〔20，35〕。數據顯示，乳腺癌患者中sHLA-G的水平明顯高于健康對照組，其ROC曲線下面積為0.95〔36，37〕。

在小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、鱗癌及未分化癌中，研究表明sHLA-G只在非小細胞肺癌中升高，以鱗癌為主。sHLA-G<40 ng/ml肺癌患者的生存率延長，其水平與腫瘤分期有關，晚期及預后不良者其sHLA-G水平升高很明顯〔38，39〕。Morandi等〔40〕研究也證實，高水平的sHLA-G與成纖維神經細胞瘤的復發密切相關。

在大腸癌患者中，sHLA-G水平明顯高于結腸增生性息肉、炎性結腸疾病及腺瘤患者。通過sHLA-G的ROC曲線在0.842以下來區分結腸的良性和惡性腫瘤〔41〕。鑒別良惡性結腸疾病時，sHLA-G要明顯優于癌胚抗原(CEA)，而兩者結合診斷則更有意義。將大腸癌、胃癌、食管鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌患者與正常對照組的sHLA-G進行對比表明，診斷大腸癌和食管鱗狀細胞癌時，sHLA-G比CEA和鱗狀細胞癌抗原(SCC-Ag)更有意義。而在胃癌患者中，sHLA-G與CEA 兩者結合檢測則比單用sHLA-G要好〔22〕。sHLA-G比SCC-Ag或癌抗原(CA)125在辨別宮頸癌中更有意義〔42〕。

在造血系統的惡性腫瘤中，慢性淋巴細胞性白血病、B-非霍奇金淋巴瘤、T-非霍奇金淋巴瘤患者血漿中sHLA-G水平均明顯升高。意外的是，在非霍奇金淋巴瘤中并沒有發現sHLA-G與組織分類、腫瘤分級、淋巴細胞增多癥、誘導緩解延遲、復發和死亡間的相關關系。在慢性淋巴細胞性白血病患者中，也沒發現它與Binet分類、分級、CD38表達、淋巴細胞增多癥、誘導緩解延遲、復發和死亡間的關系。同樣也沒發現它與多發性骨髓瘤患者β2(微球蛋白-MG)及生存率之間的關系〔43～46〕。

綜上，sHLA-G在惡性腫瘤中的表達已有廣泛研究，目前也已證實它與多種惡性腫瘤相關。大量研究表明，在不同源性的造血系統腫瘤及實質性腫瘤的病灶與血漿中，均可檢測到sHLA-G的高表達，sHLA-G的免疫抑制性及其與腫瘤患者不良預后的關系也一再被闡明。因此，可以認為，sHLA-G可能是一種新型的腫瘤標志物，在一些特定腫瘤中，它比CEA、CA125更有意義，可以作為一種鑒別良惡性腫瘤的新工具，為惡性腫瘤的早診早治提供新思路。當然，在它投入臨床使用之前，仍需大量的臨床研究報道證實。

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〔2014-05-17修回〕

(編輯杜娟)