單胺類神經遞質在藥物成癮中的作用機制

楊黎華,白　潔

(1.昆明理工大學醫學院，云南 昆明　650500；2.云南警官學院禁毒學院，云南 昆明　650223)

單胺類神經遞質在藥物成癮中的作用機制

楊黎華1,2,白潔1

(1.昆明理工大學醫學院，云南 昆明650500；2.云南警官學院禁毒學院，云南 昆明650223)

中國圖書分類號：R-05；R347；R749.61；R971.9；R977.1

摘要：藥物成癮是一種慢性復發性大腦疾病，各種成癮性藥物通過作用于獎賞系統，最終引起神經遞質釋放的改變，產生獎賞效應。其中，單胺類神經遞質5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、去甲腎上腺素(noradrenergic，NE)和多巴胺(dopamine，DA)在藥物成癮中起到重要作用，該文就單胺類神經遞質在藥物成癮中的作用及機制進行綜述。

關鍵詞：藥物成癮；單胺神經遞質；5-羥色胺；去甲腎上腺素；多巴胺； 獎賞系統

白潔(1966-)，女，博士，教授，博士生導師，研究方向：神經分子生物學、藥物成癮機制、神經退行性病變，通訊作者，Tel：0871-63801191，E-mail:jiebai662001@126.com

藥物成癮是神經元對長期使用成癮性藥物產生的異常代償性適應，導致耐受、敏化、依賴、復吸等癥狀。中腦-邊緣獎賞系統是藥物成癮產生的最主要的神經解剖基礎。各種成癮性藥物通過作用于獎賞系統，最終引起神經遞質釋放的改變，產生獎賞效應。與藥物成癮性相關的神經遞質主要是單胺類神經遞質，包括5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和兒茶酚胺(catecholamine，CA)，兒茶酚胺包括去甲腎上腺素(norepinephrine， NE)、腎上腺素(epinephrine ，E)和多巴胺(dopamine，DA)。因此，單胺類神經遞質在藥物成癮中的作用是研究者關注的焦點之一。闡明單胺類神經遞質在藥物成癮中的作用，有助于進一步了解藥物成癮的作用機制，并且為藥物成癮的戒斷研究提供理論依據。本文就近幾年單胺類神經遞質在成癮中的作用機制做一綜述。

1DA在藥物成癮中的作用機制

DA是NE的前體物質，是下丘腦和腦垂體腺中的一種關鍵性神經遞質，其增加、減少調控著人的情緒，作用于腦內DA Dl、D2受體完成獎賞效應，使人興奮或低落。

DA在阿片類物質成癮導致的獎賞效應、戒斷癥狀、覓藥行為及多巴胺神經元的可塑性等方面起著重要作用。阿片類物質使中腦邊緣DA神經通路DA釋放增加，還可通過μ阿片受體抑制γ-氨基丁酸(4-aminobutyric acid,GABA)能神經元，解除GABA對腹側被蓋區(ventral tegmental area,VTA) 內的DA神經元的抑制，使得DA神經元的活性增加，而產生獎賞效應。海洛因通過非自然獎賞效應引起前額葉皮層(prefrontal cortex, PFC)和伏隔核(nucleus accumbens,NAc)的DA能神經元釋放DA，打亂腦內DA的代謝平衡，若停止海洛因刺激，DA能神經末梢釋放DA的數量減少，出現戒斷癥狀，驅使機體尋找海洛因刺激，重新建立DA代謝平衡[1]。海洛因成癮的覓藥行為與腹內側前額葉皮層(ventromedial prefrontal cortex,vmPFC) DA的調節作用有關[2]。DA可使嗎啡成癮大鼠痛興奮神經元(pain excitation neurons，PEN)興奮性降低，對尾核中PEN有抑制作用[3]，所以嗎啡使用過程中對疼痛不敏感，而當停用嗎啡時，PEN興奮性增加，嗎啡戒斷過程疼痛癥狀凸顯。在嗎啡成癮中，DA神經元的可塑性也發生了變化，表現為酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase, TH)活性增加，這些變化與轉錄因子變化有關[4]。通過海洛因自身給藥大鼠VTA 的DA水平升高，導致VTA谷氨酸的釋放，使用谷氨酸受體拮抗劑可以阻止與谷氨酸濃度相關的DA的釋放[5]，發現VTA的DA釋放與VTA谷氨酸釋放相關。

苯丙胺類物質如甲基苯丙胺(methamphetamine, METH)等成癮導致腦內DA水平升高或降低，產生獎賞效應、藥物渴求、覓藥行為、行為敏化、神經元損傷等。苯丙胺類物質可以促進神經細胞軸突末梢釋放DA，激活藍斑(locus coeruleus，LC)、紋狀體、海馬等腦區神經細胞，使認知功能、機體運動和精神發生改變。METH作為偽神經遞質，取代內源性DA與多巴胺轉運體(dopamine transporters，DAT)相結合，促使突觸加快DA釋放，增加突觸間隙DA的濃度，表現為運動增多、警覺性增高、刻板運動、精神改變、易激惹等行為[6]。由于METH和單胺轉運體結合，抑制DA的再攝取，使TH活力下降、DA再攝取位點密度降低，最終導致神經元末梢DA的耗竭，出現極度疲勞、憂郁、注意力不集中、記憶力減退等癥狀。DA的釋放在METH所誘導的復吸中起重要作用，研究發現，PFC的DA增加可能是介導覓藥行為，導致復吸的重要原因之一[7]。而在戒斷晚期，VTA區的DA活性已經恢復到基礎水平，而紋狀體DA的釋放卻還處于高水平狀態，這與METH導致的行為敏化有關。已有實驗證明，METH導致黑質DA能神經元永久性的損傷[8]，由METH產生的氨已被證實具有長期損害DA能神經元的作用[9]。大麻CB1受體拮抗劑可以減少苯丙胺導致的NAc內DA的釋放，說明苯丙胺對NAc的DA釋放和大麻CB1受體相關[10]。

激活中腦邊緣DA系統是可卡因成癮的神經生物學基礎。研究表明，可卡因使VTA的DA神經元將儲存的DA耗竭性釋放，提高DA能神經元胞外DA濃度，進而導致紋狀體等神經核的DA釋放增強，可卡因誘導的精神運動激活程度也與DA應答有關。同時，可卡因阻斷DAT重新攝取DA，機制是可卡因和Na+在DAT上的結合位點相同，當可卡因存在時，與Na+競爭性結合同一位點，導致DAT無法與DA正常結合，DA在突觸間隙的累積，致使DA能神經纖維持續性必奮，讓使用者產生快感。急性可卡因通過突觸前的D2受體抑制來自中腦邊緣系統DA的釋放，可卡因還可以通過延長DA瞬間變化，阻斷DA再攝取[11]。DA重復刺激后，神經元細胞的樹突分支數目和樹突棘數目增多、神經突觸密度增加，DA信號通路在可卡因介導的神經元樹突重塑中發揮重要的調節作用，進一步導致大腦對可卡因的成癮。采用體內快速掃描循環伏安法研究可卡因自身給藥導致NAc電誘發的DA釋放變化，結果顯示注射可卡因可增加電誘發的DA釋放[12]。

25-HT在藥物成癮中的作用機制

5-HT最早是從血清中發現的，又名血清素，在突觸前終端由色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase，TPH)以色氨酸作為前體物合成。藥物成癮中，5-HT作用大多是通過調節DA系統實現的。 5-HT受體基因具有多態性，已發現的14種5-HT受體，大部分與藥物成癮相關，其中5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT3 和 5-HT4激活，可以促進DA 釋放，5-HT2C受體抑制DA的釋放[13]。

5-HT在阿片類物質成癮戒斷癥狀、抑郁和強迫行為中發揮重要作用。嗎啡刺激NAc及VTA的5-HT新陳代謝，系統性增強大腦的5-HT合成，增加NAc和其他腦區域內5-HT的傳輸。慢性嗎啡戒斷期間5-HT的傳輸受到抑制，增加5-HT水平，可以減輕戒斷癥狀，同時減少戒斷期間對嗎啡的渴望，降低5-HT濃度，導致戒斷反應加重。5-HT可以刺激DA的釋放,增加大腦5-HT水平可以刺激DA系統，從而可以提高DA和5-HT轉運體水平，DA增加可以消除嗎啡戒斷期間癥狀。減少5-HT水平可導致嗎啡成癮大鼠抑郁和強迫行為。

5-HT在苯丙胺類物質成癮過程中起著重要作用。METH可通過5-HT轉運體進入神經末梢，置換出囊泡內的5-HT，從而耗竭神經末梢的5-HT，同時，抑制突觸前5-HT再攝取轉運蛋白(serotonin transporter,SERT)，減少5-HT的再攝取，增加突觸間5-HT的含量[14]，并生成CO、H2O2等物質，導致5-HT神經末梢的損害。搖頭丸(3，4-methylenedioxymethamphetamine,MDMA)會造成突觸5-HT的釋放，誘導產熱和多動癥，損耗5-HT及損壞神經末端結構。如果24 h內使用5次MDMA，5-HT濃度在110 d后才會恢復。研究表明，MDMA急性給藥通過改變5-HT能相關基因的表達，影響5-HT 正常的合成、運轉和代謝[15]。

VTA的5-HT能系統是可卡因的作用靶點，可卡因可以阻斷5-HT的再攝取，增強可卡因的獎賞效應。5-HT系統負性調節可卡因依賴導致的行為和效應， 5-HT水平降低可以增加可卡因的作用，增加5-HT的濃度可減弱可卡因的作用。可卡因使用者在PFC的5-HT水平改變可導致可卡因戒斷和渴求癥狀的發生，用DAT基因敲除小鼠發現，當VTA的DAT功能降低后，5-HT起到調控作用，導致可卡因誘導增強NAc的DA水平[16]。

3NE在藥物成癮中的作用機制

NE是大腦內一種重要的神經遞質，參與許多腦功能，包括注意力、覺醒、學習、情緒、記憶和應激反應。NE在藥物成癮正性獎賞中發揮著積極作用。許多成癮性藥物急性中毒期、長期使用、成癮后急性戒斷、復吸等都會導致NE信號的變化。

中腦邊緣 DA 能神經元作為正性強化系統，LC內 NE 能神經元作為負性強化系統參與阿片類物質成癮過程。長期接受外源性阿片類藥物，抑制LC內NE能神經元，停止給藥后，LC內NE能神經元活性增強，引發藥物的戒斷癥狀，同時，NE神經元興奮、自發性放電增加，導致NE釋放增多[17]。慢性嗎啡處理和戒斷引起LC內NE能神經元增多，NE表達上調，NE釋放增加，同時抑制NE的再攝取[18]。內源性阿片肽和NE之間存在相關性，有著相互聯系、相互制約的關系[19]。近年來發現，腦內NE可能直接參與嗎啡戒斷后焦慮狀態的產生[20]。NE可抑制阿片類物質成癮戒斷疼痛，阿片依賴和耐受時，LC內NE能神經元的電活動被抑制，NE釋放減少，所以出現阿片急性戒斷時的疼痛癥狀。

NE在苯丙胺類物質成癮過程中起到重要作用。METH促進NE從囊泡釋放到間質，NE轉運蛋白(norepinephrine transporter，NET)的抑制劑抑制NE的轉運，增加細胞外NE在紋狀體和海馬的濃度[21]。近年來研究表明，人體服用苯丙胺類物質和釋放的NE呈劑量相關，說明苯丙胺類物質最主要的作用可能是刺激人體釋放NE。苯丙胺導致的沖動行為中，提高內源性NE水平，可降低沖動行為，但對決策行為沒有影響[22]。

可卡因是NE再攝取抑制劑，抑制NE的再攝取，增強獎賞效應。可卡因起到NET的作用，調節NE的急性釋放，還作用于NET，阻止NET將突觸前釋放的NE轉運回突觸前膜神經末梢。可卡因抑制NE單胺氧化酶的活性，阻止NE的分解,NE作為信號物質作用于紋狀體和杏仁核，導致出現可卡因的致焦慮行為[23]。可卡因覓藥渴求可被NE再攝取抑制藥阻止。

4結語

綜上所述，單胺類神經遞質DA、5-HT、NE在藥物成癮產生的獎賞效應、戒斷癥狀、覓藥渴求、焦慮、抑郁、強迫行為等方面發揮著重要作用。藥物成癮的機制非常復雜，不同成癮性藥物、不同成癮階段、不同腦區單胺類神經遞質的釋放及相應作用都不一樣。關于單胺類神經遞質在藥物成癮不同階段的釋放規律研究較少，且不同成癮性藥物釋放的單胺類神經遞質在相應藥物成癮中的作用還有待進一步研究。近年來已有學者將光遺傳學技術(optogenetics)應用于單胺類神經遞質的研究，對神經遞質的釋放可以精確到毫秒。采用該技術發現DA能神經元的活化在尋求獎賞效應過程中有利于正性強化效應的發展[24]，同時，發現中縫背核的神經元信號通過5-HT和谷氨酸實現獎勵效應[25]。采用新技術、新方法研究單胺類神經遞質，深入了解單胺類神經遞質在藥物成癮中的作用，不僅有助于進一步了解藥物成癮的機制，而且能為研發治療藥物成癮的新藥，尋找有效的藥物成癮戒斷方法提供新思路。

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網絡出版時間：2015-1-9 13:37網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/doi/10.3969/j.issn.1001-1978.2015.02.001.html

◇講座與綜述◇

Roles of monoamine neurotransmitters in the mechanism of drug addiction

YANG Li-hua1,2,BAI Jie1

(1.MedicalFaculty,KunmingUniversityofScienceandTechnology,Kunming650500,China;

2.YunnanPoliceOfficerAcademy，Kunming650223,China)

Abstract:Drug addiction is a chronic recrudescent brain disease. Various addictive drugs acting on the reward system result in rewarding effects through changes in neurotransmitter pathological release. Among these monoamine neurotransmitters, 5-hydroxytryptamine, norepinephrine and dopamine play key roles in drug addiction. This paper reviews, from a comprehensive perspective, the roles which monoamine neurotransmitters play in the drug addiction and the process of getting addictive.

Key words:drug addiction; monoamine neurotransmitter; 5-hydroxytryptamine; norepinephrine; dopamine; brain reward system

作者簡介：楊黎華(1976-)，女，博士生，副教授，研究方向：神經分子生物學、藥物成癮機制，Tel：0871-65188458，E-mail：yanglihua2003@126.com；

基金項目：國家自然科學基金重點支持項目資助(No U1202227)；國家自然科學基金資助項目(No 81160162)

收稿日期:2014-11-11,修回日期:2014-12-10

文獻標志碼：A

文章編號：1001-1978(2015)02-0149-04

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2015.02.001