香煙作用于肺部原代細胞影響慢阻肺氣道重構的研究進展

陳 玲 蔣雪梅 鄧林紅

(重慶大學生物工程學院生物流變科學與技術教育部重點實驗室，重慶 400030)

香煙作用于肺部原代細胞影響慢阻肺氣道重構的研究進展

陳 玲 蔣雪梅 鄧林紅1

(重慶大學生物工程學院生物流變科學與技術教育部重點實驗室，重慶 400030)

慢性阻塞性肺疾病;肺部原代細胞;氣道重構

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的主要病理改變發生在呼吸道、肺實質以及肺部血管〔1〕。在細胞水平下研究COPD的病理機制既可以采用永生化的細胞株，也可以采用原代細胞體外培養模型，但原代細胞直接來源于機體組織，生物性狀尚未發生大的變化，在一定程度上能夠更好地反映體內的狀態和功能。因此，原代細胞體外培養模型逐漸稱為研究包括COPD在內的疾病的病理機制的重要實驗對象。本文擬分析和總結香煙刺激對COPD氣道重構的影響。

1 肺部原代細胞

1.1 肺部原代細胞的來源 肺移植、肺切除、肺組織活檢以及肺泡灌洗是獲取肺部原代細胞的主要途徑，再通過直接解剖分離，流式細胞分選術或探針標記法可進一步獲取純度較高的目標原代細胞。這些原代細胞主要包括上皮細胞、內皮細胞、氣道平滑肌細胞、成纖維細胞、Ⅱ型肺泡細胞、巨噬細胞以及白細胞〔2〕。

1.2 肺部原代細胞對研究COPD病理機制的重要性 過去在COPD的研究中，主要采用多種細胞株作為實驗對象，如Ⅱ型肺泡細胞(A549)以及上皮細胞(BEAS-2b,HBE1,16HBE140)〔3〕，但是研究人員一直對使用細胞株探究發展性疾病的準確性持懷疑態度。因而，原代細胞體外培養模型在發展性疾病病理機制的研究中受到越來越多的重視。原代細胞因剛從組織或機體中分離，其生物學特性尚未發生很大變化，仍保留著原來的遺傳特性，也最接近和反映體內生長特征，因此原代細胞體外培養模型為研究COPD提供了更好的選擇，已經成為至關重要實驗模型。原代細胞最能直接地反映COPD患者和非患者對不同有害刺激或藥物刺激的反應，有助于更準確地從細胞分子學層面上揭示疾病的發生發展過程，解釋疾病的病理機制。此外，使用原代細胞體外培養模型也是研究新的治療靶點和新的治療方法的重要手段，可真實地檢驗新藥物的藥理學效力和作用機制。

原代細胞從組織或機體中分離之后進行體外培養，雖然方便科研人員研究細胞對不同刺激的反應，但不足之處是細胞脫離原位組織結構之后被放在簡單單一的環境中進行培養，細胞失去了與體內細胞外基質(ECM)，炎癥因子以及其他形態細胞的相互作用。長時間這樣環境中培養的原代細胞也會逐漸產生表型變化。為避免這樣的變化影響實驗觀察結果，科研人員需在有限的細胞代數之內使用原代細胞進行實驗，并時刻監控著原代細胞的細胞形態變化。

2 香煙煙霧刺激與COPD病理模型

2.1 香煙煙霧誘導COPD的主要病理模型 香煙煙霧被公認為誘導COPD的高危因子〔4〕，其對氣道的危害涉及氣道損傷，氣道炎癥和氣道重構。在研究香煙煙霧誘發COPD的病理改變和發病機制時，動物模型和肺部細胞體外培養模型都被廣泛使用。作為在體模型，使用香煙煙霧刺激所制作的COPD動物模型最接近人肺部實際的病理變化。采用這類動物模型探究COPD的發病機制和藥物治療方法的報道文獻很多，可參加本文所列參考綜述文獻〔5〕。而使用香煙煙霧提取物(CSE)刺激COPD原代細胞則是探索COPD發展的最常用的體外培養模型之一，也是以下著重介紹的研究內容。

2.2 實驗用CSE的制備和特點 香煙煙霧進入人體呼吸道之后，部分小體積的微粒可以抵達肺泡，然而很多微粒沉積在上呼吸道或大氣道〔6〕。香煙煙霧是一種成分復雜的刺激物，含有4 000多種不同的化學成分，并且許多成分穩定性差，半衰期也不盡相同〔7〕。因此，在實驗中幾乎無法模擬香煙煙霧的所有成分，但是可以模擬氣道吸入的可溶的并能通過親水性黏液層的香煙煙霧成分。這些可溶性成分穿過黏液層后作用于上皮細胞等氣道組織。制備CSE通常是將香煙點燃后，使用抽氣泵將香煙煙霧泵入培養基中，煙霧中的可溶成分溶于培養基中，從而形成實驗用CSE，濃度定位100%。

3 CSE對肺部原代細胞的作用

CSE為研究香煙刺激對肺的損傷提供了一個有效的模擬方式，為從細胞分子學層面探索COPD患者氣道氣流阻塞的機制提供了一種有效的刺激方式。近年來，研究人員對CSE刺激各種肺部原代細胞的作用效應進行了廣泛研究，獲得了大量的實驗結果。表1列舉了文獻報道中有關CSE對不同肺部原代細胞的作用效應。

表1 CSE對肺部原代細胞的作用

4 CSE對COPD氣道重構的影響

持續性氣流阻塞是COPD的典型特征。呼吸道內壁的反復受損和修復稱為氣道重構，而氣道重構是影響氣流阻塞的主要原因。氣道重構主要是組織、細胞、分子等組成成分發生變化，而COPD氣道重構的主要特征是小氣道重構和肺實質重構，主要表現為對氣道上皮、氣道平滑肌、肺實質血管及ECM的影響。目前普遍認為引發氣道重構的主要機制有持續性炎癥反應、氧化與抗氧化失衡和蛋白酶與抗蛋白酶失衡，并且發病機制之間可相互影響，共同作用。使用肺部原代細胞體外培養模型可檢驗COPD或非COPD肺部細胞受香煙刺激之后的直接反映，為總結和分析香煙對COPD氣道重構的影響提供了一種有利的方式。

4.1 CSE對小氣道重構的影響 COPD患者小氣道重構主要是指氣道≤2 mm細支氣管和終末細支氣管的重構，主要表現為氣道上皮細胞增生、鱗狀細胞和杯狀細胞變異、基底膜增厚、氣道壁動脈外膜膠原沉積增高、小氣道纖維化、血管增生〔1〕，重癥COPD患者氣道內還表現有氣道平滑肌細胞增多。

COPD患者體內氧化壓力增高，香煙等有害刺激可通過增高COPD患者機體內氧化壓力的方式直接損傷肺部細胞，誘導細胞凋亡或死亡。研究發現，CSE破壞氣道上皮細胞DNA結構，誘導細胞死亡〔15〕。 CSE增強成纖維細胞內氧化還原作用，促進細胞凋亡〔24〕。長期吸煙可誘發COPD，即使在患者戒煙之后其機體內氧化壓力仍持續存在，并促使病情繼續惡化。氧化壓力也可增強肺部的炎癥反應，激發嗜中性粒細胞和巨噬細胞的活性，研究〔31〕發現，COPD患者的肺泡巨噬細胞和外周血液中的活性嗜中性粒細胞釋放的超氧自由基和過氧化氫增多。豚鼠動物模型研究顯示，香煙刺激產生的氧化壓力直接影響骨骼肌的功能，而并沒有引起明顯的炎癥反應。使用人氣道上皮細胞系BEAS-2b和Ⅱ型肺泡細胞系A549的研究表明，香煙中的親脂成分干擾細胞線粒體的功能，從而增高胞內活性氧成分〔32〕。

香煙等有害刺激損傷氣道壁，由于氣道壁反復受損與修復導致纖毛細胞脫落，促進黏液細胞增生和黏液分泌增多，而受損的氣道內清除異物和黏液的能力降低。研究表明，CSE降低纖毛的擺動頻率〔16〕，香煙微粒的刺激可促進氣道上皮內杯狀細胞的分化。香煙誘導的氧化壓力也與許多由趨化因子和炎癥因子所介導的細胞內信號通路相關。氣道上皮細胞和肺泡巨噬細胞受刺激之后釋放促炎癥因子和趨化因子，這些細胞因子聚集并激活更多的炎癥細胞如嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞以及淋巴細胞。這些炎癥細胞響應炎癥因子的作用而產生活性氧成分，并且進一步釋放更多的細胞因子。因此這些炎癥因子和趨化因子在持續性氣道炎癥和氣道重構的過程中起著重要的作用。研究顯示，CSE可直接調控樹狀細胞〔8〕和氣道上皮細胞〔17〕內趨化因子和炎癥因子的產生與釋放，也可促進鼻病毒誘導的白細胞介素(IL)-8的釋放〔20〕。腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-4等細胞因子可誘導杯狀細胞分泌黏蛋白。此外，CSE誘導還氧化酶(COX)-2，通過激活芳烴受體，增高成纖維細胞中前列腺素(PG)E2)的表達〔24〕，嗜中性粒細胞受CSE刺激之后也可增高其PGE2的釋放〔10〕，從而參與調節體內的炎癥反應。

免疫細胞清除凋亡細胞的能力對消除炎癥反應至關重要，COPD患者體內免疫細胞的吞噬能力受損，無法有效清除凋亡細胞，累積的凋亡細胞又引發了COPD患者體內組織壞死和持續性炎癥。動物模型研究顯示，氧化壓力激活RhoA，破壞肺泡巨噬細胞細胞骨架的裝配能力，從而影響巨噬細胞的吞噬能力〔33〕。原代細胞模型研究顯示，CSE通過改變嗜中性粒細胞的細胞骨架結構而影響細胞的遷移能力，從而影響嗜中性粒細胞在肺部的擴散與存儲〔34〕。CSE誘導的ECM環境的變化可增強巨噬細胞的黏附能力，從而影響巨噬細胞吞噬凋亡嗜中性粒細胞的能力。此外，CSE可降低肺泡巨噬細胞吞噬病原體的能力〔11〕，由于COPD患者的免疫細胞清除病原體的能力降低，導致COPD患者更容易受感染，進而加重氣道炎癥。

小氣道變窄并逐漸消失是發生于肺泡結構破壞之前的氣道重構，是COPD患者氣道阻力增高的主要原因〔1〕，主要表現為氣道壁增厚、氣道平滑肌增生、ECM蛋白沉積增多，又被稱為小氣道纖維化。研究報道，COPD患者肺部ECM如彈性纖維、纖連蛋白等基質成分明顯改變，這些基質成分改變可影響氣道通氣〔35〕。CSE增高COPD患者成纖維細胞中纖連蛋白和基底膜聚糖的表達以及ECM纖連蛋白的沉積〔25〕。CSE通過影響不同細胞因子的表達與分泌而調節細胞外基質的分泌與沉積。研究發現，CSE香煙煙霧中的脂多糖成分可誘導氣道上皮細胞結締組織生長因子的基因表達〔18〕，CSE通過下調細胞內Smad6信號蛋白的作用從而促進氣道上皮細胞對轉化生長因子(TGF)-β1的響應，并且CSE通過Smad3蛋白信號通路調節成纖維細胞血管內皮因子(VEGF)的表達。這些生長因子可促進膠原蛋白、纖連蛋白等細胞外基質結構蛋白的沉積以及肺部血管增生。并且，短時間低濃度的CSE刺激可升高氣道平滑肌細胞中腦源性神經營養因子(BDNF)的釋放從而促發氣道高敏性〔29〕。此外，CSE可抑制氣道上皮細胞〔19〕和成纖維細胞〔27〕中的基質金屬蛋白酶(MMP)的釋放與激活。MMP是降解ECM蛋白的主要蛋白水解酶，CSE一方面抑制MMP的活性另一方面增高ECM的表達，從而引起氣道ECM過度沉積，氣道壁增厚等氣道纖維化現象。

4.2 CSE對肺實質重構的影響 重癥COPD(肺氣腫)患者肺實質重構主要表現為肺泡薄壁組織破壞、肺泡支撐結構消失、彈性回縮力降低。肺泡組織結構的破壞也是導致氣流受限的主要原因。肺泡結構破壞，肺泡腔擴大，一方面是由于肺泡表面細胞凋亡或壞死，另一方面是由于支撐肺泡結構的ECM降解。

早在1964年，有研究報道α1-抗胰蛋白酶缺乏癥與肺氣腫密切相關〔36〕，α1-抗胰蛋白酶是主要的嗜中性粒細胞彈性蛋白酶抑制因子，患有先天性α1-抗胰蛋白酶缺乏癥的吸煙者更容易患肺氣腫〔37〕。進一步研究表明，敲除小鼠的嗜中性粒細胞彈性蛋白酶基因可有效預防香煙誘導的肺氣腫〔38〕。而CSE則可能通過若干已知的途徑影響肺實質重構，包括：誘導肺泡細胞和內皮細胞凋亡〔9〕，參與凋亡信號通路的分子蛋白在肺氣腫患者體內表達增高〔39〕，抑制氣道上皮細胞釋放TGF-β1和分泌纖連蛋白從而影響其修復能力〔21〕，抑制成纖維細胞的增殖能力，并通過影響成纖維細胞濃度調節成纖維細胞分泌纖連蛋白與TGF-β1的能力以及細胞本身的收縮性。

此外，有研究顯示吸煙患者肺部嗜中性粒細胞和巨噬細胞數量增多，暗示嗜中性粒細胞彈性蛋白酶和巨噬細胞蛋白酶在肺部的增多與肺部結構破壞密切相關〔40〕，肺氣腫患者體內多種MMP表達量增高〔41〕，COPD患者的肺泡巨噬細胞內MMP表達量增高〔42〕。而CSE刺激體外培養的肺泡巨噬細胞可增高活性MMP-9的表達與釋放〔12〕，以及腫瘤壞死因子-α 和MMP12的釋放〔13〕。CSE也可直接作用于ECM蛋白，如阻斷彈性蛋白之間的交聯作用〔43〕。CSE也可通過上調肺泡細胞內的MMP表達量直接作用于肺泡細胞或降解ECM支架結構，從而起到破壞肺泡組織結構完整性的作用。

5 總 結

香煙煙霧是一種綜合復雜的刺激原，通過多種分子信號通路途徑影響綜合性呼吸道疾病COPD〔44〕。雖然體外培養模型簡易直觀，有利于在分子和細胞水平下直接展示COPD的病理發展特征，但也存在不能完全模擬細胞在體內與不同細胞因子和不同形態細胞之間相互作用的缺陷。而且由于CSE的制作與使用的不一致，也發現在現有文獻報道中存在一些不相一致的研究結果。因此，在研究與探索香煙對氣道重構的影響時，仍然需要動物模型實驗和臨床實驗以驗證在體外細胞培養模型中所獲得的觀察結果。

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〔2013-12-18修回〕

(編輯 袁左鳴)

國家自然科學基金資助項目(No.11172340)；重慶市科委百名杰出科技領軍人才培養計劃；高等學校博士學科點專項科研基金(新教師類，No.20120191120032)；重慶市自然科學基金計劃一般項目(No.cstc2012jjA0588)；中央高校基本科研業務費(No.CQDXWL-2012-123;CQDXWL-2013-028)

鄧林紅(1960-)，男，博士，教授，主要從事細胞生物力學吸哮喘研究。

陳 玲(1985-)，女，博士，主要從事細胞分子生物學，氣道重物，慢性阻塞性肺疾病、細胞力學研究。

R3

A

1005-9202(2015)12-3466-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2015.12.135

1 常州大學生物醫學工程與健康科學研究院