晚發型無乳鏈球菌腦膜炎的臨床特征及治療策略

張勝，羅序峰，周濤，付四毛，朱建萍

晚發型無乳鏈球菌腦膜炎的臨床特征及治療策略

張勝，羅序峰，周濤，付四毛，朱建萍

無乳鏈球菌是嬰兒期化膿性腦膜炎最為常見的致病菌之一，近年來，無乳鏈球菌腦膜炎發病率呈上升趨勢。本研究回顧性分析6例無乳鏈球菌腦膜炎患兒臨床資料，探討無乳鏈球菌腦膜炎的臨床特點及治療策略。患兒臨床表現為發熱、驚厥、反應低下、前囟緊張或膨隆及呼吸不規則，部分患兒伴有硬膜下積液、腦出血、肝功能損害、低鈉血癥并發癥。經藥敏試驗和腦脊液檢查結果確定抗生素治療方案。治療4～6周6例患兒中治愈1例、好轉4例、因感染性休克放棄治療死亡1例。

腦膜炎，細菌性;無乳鏈球菌;臨床特征;治療

張勝，羅序峰，周濤，等．晚發型無乳鏈球菌腦膜炎的臨床特征及治療策略［J］．中國全科醫學，2015，18 (29):3633－3635．［www.chinagp.net］

Zhang S，Luo XF，Zhou T，et al．Clinical features and therapeutic strategies of late－onset streptococcus agalactiae meningitis［J］．Chinese General Practice，2015，18(29):3633－3635．

無乳鏈球菌是嬰兒期化膿性腦膜炎最為常見的致病菌之一，既往認為無乳鏈球菌腦膜炎預后好，極少發生神經系統后遺癥，常規青霉素治療效果顯著［1］。近年來，無乳鏈球菌腦膜炎發病率呈上升趨勢，重型患兒出現嚴重的全身感染，病情兇險，甚至發生神經系統后遺癥，且青霉素治療無效［2］。本研究回顧性分析6例無乳鏈球菌腦膜炎患兒臨床資料，探討無乳鏈球菌腦膜炎的臨床特點及治療策略，為臨床合理治療提供依據。

1 病例介紹

1.1 一般資料選取2013年1月—2014年3月于南方醫科大學附屬中山市博愛醫院治療的無乳鏈球菌腦膜炎6例患兒為研究對象，其中男2例，女4例;均為足月出生兒，出生體質量1.75～3.50 kg;1～2月齡5例，3～4月齡1例;經陰道分娩5例，經剖宮產分娩1例;純母乳喂養4例，混合喂養2例。患兒均符合化膿性腦膜炎的診斷標準［3］:(1)臨床表現:發熱、拒奶、反應低下和抽搐等;(2)腦脊液白細胞計數顯著升高，腦脊液葡萄糖水平降低，蛋白質水平升高;外周血常規檢查提示白細胞計數增高，以中性粒細胞為主;(3)血培養或腦脊液培養檢出無乳鏈球菌生長。

1.2 臨床表現患兒出現發熱6例，驚厥4例，反應低下3例，前囟緊張或膨隆2例，呼吸不規則4例，追問患兒母親均無明確感染病史。5例患兒伴有不同的并發癥，其中硬膜下積液3例，腦出血1例，肝功能損害2例，低鈉血癥2例。

1.3 實驗室檢查及臨床用藥

1.3.1 用藥前實驗室檢查血常規:白細胞計數＞20×109/L3例，白細胞計數＜5×109/L且血小板計數＜100×109/L 1例。C反應蛋白＞10 mg/L 5例(其中2例病初正常，24 h后復查升高)，50～100 mg/L 4例，＞100 mg/L 1例。腦脊液:白細胞計數＜50×106/L 2例，(50～500)×106/L 2例，＞500×106/L 2例;蛋白質＜1.0 g/L 1例，1.0～3.0 g/L 5例。

1.3.2 實驗性用藥1例患兒開始即選用頭孢曲松鈉治療，1例選用頭孢地嗪，1例選用青霉素+頭孢噻肟，1例選用頭孢唑肟。

1.3.3 藥敏試驗6例患兒均對青霉素、氨芐青霉素、利奈唑胺、萬古霉素、環丙沙星、美羅培南、亞胺培南、頭孢地嗪敏感，1例患兒對頭孢唑啉敏感。參照藥敏試驗結果調整敏感抗菌藥物，3例選用頭孢曲松鈉，1例選用萬古霉素，1例選用美羅培南，1例選用美羅培南+萬古霉素。

1.3.4 用藥后實驗室檢查血培養致病菌陽性4例。2周后復查白細胞計數及C反應蛋白均恢復至參考范圍。1周內復查腦脊液白細胞計數＜15×106/L 1例，2周內白細胞計數＜15 ×106/L 2例，余4例4周后白細胞計數＞20×106/L，其中白細胞計數＞50×106/L 1例。6例患兒腦脊液葡萄糖均＜3.30 mmol/L;蛋白質＞0.5 g/L 3例，其中＞1.0 g/L 2例。顱腦CT示硬膜下積液2例。根據腦脊液檢查結果再次更改方案，5例選用頭孢曲松鈉+萬古霉素，1例選用亞胺培南+萬古霉素，同時給予相應對癥支持治療。

1.4 隨訪治療4～6周6例患兒治愈1例，好轉4例，因感染性休克放棄治療死亡1例。住院時間7～40 d，存活患兒平均住院時間(25.0±10.8)d。經1～3個月隨訪，生長發育正常4例，2例硬膜下積液患兒復查CT基本消失，1例腦出血患兒5月齡仍不會翻身。

2 討論

無乳鏈球菌感染可分為早發型和晚發型，其中晚發型指出生后7 d～3個月發生的感染，與產科危險因素無關。研究發現，晚發型感染患兒母親多數攜帶無乳鏈球菌，經陰道分娩患兒則通過垂直傳播感染［4］。嬰兒由于自身特異性及非特異性免疫功能發育不完善，無乳鏈球菌易通過血－腦脊液屏障，損傷大腦功能區導致嚴重的神經系統后遺癥及聽力喪失等不可逆損害［5］。既往標準治療方案為氨芐西林聯合慶大霉素，體外具有協同作用，且對青霉素耐藥菌株有效。第3代頭孢菌素可作為替代選用藥物，對β內酰胺類過敏者可選用萬古霉素［6］。但考慮到慶大霉素對兒童的嚴重不良反應，臨床應用明顯受到限制。

晚發型無乳鏈球菌腦膜炎臨床表現并無特異性，以發熱、拒奶、反應低下及抽搐為主［7］。美國于1999—2005年對高危人群的監測顯示，1 232例早發型無乳鏈球菌感染患兒中僅7%并發腦膜炎，而1 036例晚發型無乳鏈球菌感染患兒中27%并發腦膜炎，提示晚發型無乳鏈球菌感染患兒并發腦膜炎的風險較高［8］。Libster等［9］研究發現，腦脊液白細胞計數＞100×106/L及腦脊液葡萄糖＜3.11 mmol/L的患兒發生敗血癥的風險增高。晚發型無乳鏈球菌腦膜炎起病隱匿，癥狀不典型，并發癥多，且易發生后遺癥，故有必要早期使用有效抗生素治療。

無乳鏈球菌耐藥現象較少見，對多數抗生素敏感。國外研究顯示，近20年來，圍生期無乳鏈球菌對青霉素敏感率仍在90%以上［10］。本研究1例患兒選用青霉素加頭孢噻肟治療5 d后，腦脊液白細胞計數較前反而升高，故青霉素是否適合本地區無乳鏈球菌的治療，仍需進一步探討。

本研究6例患兒根據藥敏試驗及腦脊液復查結果逐漸升級抗生素，療程較長，腦脊液檢查結果恢復不理想，主要表現為腦脊液葡萄糖水平仍長期偏低，蛋白質水平偏高。后更換為抗菌作用較強的抗生素，療程近1個月。提示無乳鏈球菌腦膜炎患兒應及早使用對陽性球菌抗菌效力強、易通過血－腦脊液屏障的藥物，如萬古霉素、碳青霉烯類、利奈唑烷等，持續用藥4～6周或以上。

本研究1例患兒首次腦脊液檢查葡萄糖0.25 mmol/L，7 d后死亡，提示腦脊液低水平葡萄糖與不良預后相關［11］。因此，應重視腦脊液葡萄糖水平及其變化，及時積極干預。

本研究發現腦脊液白細胞計數、蛋白質水平出現反復，分析原因為:抗生素通過血－腦脊液屏障能力較差，不能完全清除細菌，同時，治療后期炎性反應導致毛細血管通透性增高，蛋白質滲出引起腦脊液蛋白質水平升高，而并非感染未得到控制，此時，是否仍有必要繼續使用抗生素值得進一步研究。患兒出院1個月隨訪發現4例發育良好，精神運動發育無遲滯，腦脊液各指標恢復正常。按療程經4～6周正規抗生素治療，若無陽性體征、精神運動發育遲滯，則可停用抗生素。但若腦脊液葡萄糖水平仍長期低于2.50 mmol/L，且與同期外周血糖比值低于40%［12］，即使無臨床癥狀，仍需鞏固抗生素或更換其他抗生素繼續治療。

綜上所述，無乳鏈球菌腦膜炎起病隱匿，癥狀不典型，并發癥多，且發生后遺癥，應根據藥敏試驗及腦脊液檢查結果，及時足量使用對陽性球菌抗菌作用強、易通過血－腦脊液屏障的藥物，療程4～6周或以上。若無陽性體征、精神運動發育遲滯，可酌情停用抗生素，并門診定期隨訪觀察腦脊液的變化。

［1］鐘雁，吳明昌，佟月娟，等．新生兒B組鏈球菌感染性疾病的研究［J］．中華圍產醫學雜志，2002，5(1):39－41．

［2］戴怡蘅，曾立軍，高平明.新生兒B族鏈球菌敗血癥16例臨床分析［J］．中國新生兒科雜志，2012，27(1):44－46．

［3］黃紹良，陳述枚，何政賢，等．小兒內科學［M］．北京:人民衛生出版社，2004:194．

［4］Zhu ML，Zhu JH，Li HJ，et al．Clinical analysis and follow－up of neonatal purulent meningitis caused by group B streptococcus［J］．Chinese Journal of Pediatrics，2014，52(2):133－136．(in Chinese)

朱敏麗，朱將虎，李海靜，等．新生兒B族鏈球菌腦膜炎13例臨床分析和隨訪［J］．中華兒科雜志，2014，52(2):133－136．

［5］Zhang JJ，Wang YJ.Study progress of sequelaes and risk factors of bacterial meningitis in children［J］．Journal of Applied Clinical Pediatrics，2013，28(12):939－942．(in Chinese)

張金晶，王亞娟.兒童細菌性腦膜炎的后遺癥及其危險因素研究進展［J］．中華實用兒科雜志，2013，28(12):939－942．

［6］Li GH．Bacterial meningitis in infants and children［J］．Hinese Journal of Practical Pediatrics，2002，17(3):146－148．(in Chinese)

李光輝.小兒化膿性腦膜炎主要病原菌及其耐藥與對策［J］．中國實用兒科雜志，2002，17(3):146－148．

［7］Luo J，Ma LY，Xu F，etal．Clinical characteristics and prognosis of late－onset group B streptococcal sepsis in NICU［J］．Journal of Clinical Pediatrics，2013，31(9):805－808．(in Chinese)

羅俊，馬麗亞，徐芬，等．新生兒晚發型B族鏈球菌敗血癥臨床特征及預后分析［J］．臨床兒科雜志，2013，31(9):805－808．

［8］Phares CR，Lynfield R，Farley MM，et al．Epidemiology of invasive group B streptococcal disease in the United States，1999－2005［J］．JAMA，2008，299(17):2056－2065．

［9］Libster R，Edwards KM，Levent F，et al．Long－term outcomes of group B streptococcalmeningitis［J］．Pediatrics，2012，130(1): e8－15．

［10］Gadand SM，Cottrill E，Markowski L，et al．Antimierobial resistance in group B streptococcus:the Australian experienee［J］．JMed Mierobiol，2011，60(Pt2):230－235．

［11］Liu G，Zhang EQ，Chen HY，et al．Risk factors for an adverse outcome of childhood bacterial meningitis［J］．Journal of Clinical Pediatrics，2011，29(2):148－152．(in Chinese)

劉鋼，張二清，陳荷英，等．兒童化膿性腦膜炎不良預后危險因素探討［J］．臨床兒科雜志，2011，29(2):148－152．

［12］Liu XJ.Diagnosis and treatment of purulent meningitis in children［J］．Journal of Applied Clinical Pediatrics，2008，23(10):726－728．(in Chinese)

劉心潔.兒童化膿性腦膜炎的診斷和治療［J］．實用兒科臨床雜志，2008，23(10):726－728．

Clinical Features and Therapeutic Strategiesof Late－onset Streptococcus Agalactiae M eningitis

ZHANGSheng，LUO Xu－feng，ZHOU Tao，et al．Department of Pediatrics，Boai Hospital of Zhongshan，Southern Medical University，Zhongshan 528403，China

Streptococcus agalactiae is common pathogenic bacteria for infant suppurative meningitis.In recent years，the prevalence of streptococcus agalactiaemeningitis is increasing．The papermade a retrospective analysis of the clinical data of 6 children with streptococcus agalactiaemeningitis and investigated the clinical features and therapeutic strategies of the disease．The clinicalmanifestations of the 6 children included fever，convulsion，decreased responsiveness，tensity or swell in bregma and irregular respiration.Subdural effusion，cerebral hemorrhage，liver function damage and hyponatremia as complication also occurred in some of the children.Antibiotic therapy was determined according to the results of drug sensitive testand cerebrospinal fluid examination．One child was cured and 4 children improved after4－week to 6－week treatment．One child died due to the halt of treatment following septic shock．

Meningitis，bacterial;Streptococcus agalactiae;Clinical characteristics;Therapy

R 515.2

B

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.29.029

2015－02－08;

2015－08－04)

(本文編輯:吳立波)

528403廣東省中山市，南方醫科大學附屬中山市博愛醫院兒科

張勝，528403廣東省中山市，南方醫科大學附屬中山市博愛醫院兒科;E－mail:13702799179@163.com