常用升白細胞藥物在腫瘤治療中的應用進展

呼延麗，馮澤岸，袁繼勇（甘肅省人民醫院藥劑科，蘭州 730000）

升白細胞藥物（以下簡稱升白藥物）是一類能提升體內白細胞數、有效治療白細胞減少癥的藥物，分為升白中藥及中成藥、傳統升白藥物、新型升白類生物制品等。中藥及中成藥治療腫瘤放化療所致白細胞減少癥，作用平穩、價格便宜，但其成分復雜、作用靶點不明確，尚需采用現代分子生物學技術，進一步從整體、細胞、基因等水平開展多中心、大樣本的臨床規范化研究，以明確中藥及中成藥治療白細胞減少癥的優勢[1]。目前，臨床上使用的傳統升白藥物有利可君、小檗胺、維生素B4、鯊肝醇等；生物制品有粒細胞集落刺激因子（Granulocyte colohy stimulating factor，G-CSF）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）等。本文將對后兩類常用升白藥物在腫瘤治療中的應用進展進行綜述，為其深入研究和合理應用提供理論依據。

1 傳統升白藥物

一般認為，利可君、小檗胺對各種原因引起的白細胞減少癥有效；維生素B4、鯊肝醇對放化療所致白細胞減少癥有較好的療效。

1.1 利可君

利可君是一種噻唑羧酸類升白藥物，為半胱氨酸的衍生物，能分解為半胱氨酸和醛，具有促進骨髓內粒細胞生長和成熟的作用，可促進白細胞增生[2]。

研究報道，惡性腫瘤化療中口服利可君片，能有效防治化療后白細胞減少癥[3]；聯合用藥也是治療化療后白細胞減少癥的有效方法之一。臨床報道，利可君聯合參麥注射液、參芪片等治療化療后白細胞減少癥的療效顯著[4-5]。放療前1周開始口服利可君片，能有效防治惡性腫瘤放療所致的骨髓抑制，且可推遲骨髓抑制發生的時間[6]。

利可君在預防和治療腫瘤放化療引起的白細胞減少癥方面具有較好的療效，且其具有使用方便、價格低廉的優點，尤其適用于基層醫院。

1.2 小檗胺

小檗胺是從小檗科植物中提取的雙芐基異喹啉類生物堿，其作用廣泛，具有促進白細胞增生、抗炎、降血壓、抗腫瘤、抗心肌缺氧缺血、抗心律失常等作用。

小檗胺具有刺激骨髓細胞增殖的作用，其能提高造血干細胞集落因子含量，促進骨髓造血干細胞和粒細胞增殖并向粒細胞分化，進而促進白細胞增生。在常用的口服升白細胞藥物中，小檗胺的有效率為70.8%，而鯊肝醇只有45.3%[7]。臨床研究顯示，化療同時口服小檗胺能減輕化療所致白細胞減少癥的程度，并延緩白細胞減少癥發生的時間[8]。

該藥為天然提取物，不良反應小、長期毒性低，且價格便宜、服用方便，可作為防治放化療患者白細胞減少的常規用藥。

1.3 維生素B4

維生素B4又稱腺嘌呤，是生物體內輔酶與核酸的組成和活性成分，其參與機體的代謝功能，具有刺激骨髓白細胞增生的作用，可用于防治各種原因引起的白細胞減少癥、急性粒細胞減少癥，尤其是防治腫瘤放化療引起的白細胞減少癥。

臨床發現，維生素B4與強力升白片合用對預防化療后骨髓抑制、維持白細胞穩定具有較好的療效[9]；與健脾益腎方合用治療惡性腫瘤放療引起的白細胞減少癥療效確切、費用低廉，常規劑量下無明顯毒副作用[10]。

單用維生素B4治療腫瘤放化療引起的白細胞減少癥時療程較長，臨床上一般與其他升白藥物聯合應用。但值得注意的是，此藥是核酸前體，應考慮是否有促進腫瘤發展的可能性，權衡利弊后選用。

1.4 鯊肝醇

鯊肝醇在骨髓造血組織中含量較多，可能是體內造血因子之一。其有促進白細胞增生及抗放射線的作用，一般用于防治因放療、化療及苯中毒等引起的白細胞減少癥。

單用鯊肝醇治療化療藥物所致白細胞減少癥作用緩慢，有效率為55%，效果不穩定，療程較長，4～6周為一療程[11]；與維生素B4、利可君或地榆升白片等聯合應用效果更好。

1.5 去甲斑蝥素

去甲斑蝥素是目前唯一具有升高白細胞作用的抗腫瘤藥物。動物實驗發現，去甲斑蝥素可使正常小鼠外周血白細胞數量升高，推論其作用機制可能與縮短白細胞在骨髓成熟、釋放時間以及促進骨髓造血干細胞向粒-單系祖細胞不斷分化有關[12]。目前，去甲斑蝥素及其鈉鹽主要用于肝癌、食管癌等的術前用藥或聯合化療。

隨著對去甲斑蝥素升白機制的深入了解，必將為該藥在保護放化療后的骨髓造血功能等方面的開發應用提供更多的理論依據。

2 新型升白類生物制品

集落刺激因子（Colony stimulating factor，CSF）是一種多潛能的造血細胞生長因子。CSF類藥的研究受到國內外廣泛關注，其中G-CSF、GM-CSF和聚乙二醇重組人粒細胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）已用于臨床[13]。應用CSF可克服腫瘤化療和放療引起的白細胞減少癥，有利于大量強化治療，縮短腫瘤放化療周期，并減少感染等并發癥[14]。

2.1 G-CSF

G-CSF是血管內皮細胞、單核細胞和成纖維細胞合成的糖蛋白，由127個氨基酸組成。G-CSF對G0期的造血干細胞有刺激作用，主要作用于粒系祖細胞，可促進其向成熟的嗜中性粒細胞增殖、分化，進而減少粒細胞缺乏的發生[15]。腫瘤患者注射G-CSF后可提高血液循環中中性粒細胞的水平，這種作用可能與縮短某些骨髓細胞進入S期的時間以及增加生成粒細胞的祖細胞數量有關[16]。

2014年《美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）腫瘤實踐指南》指出，預防性應用G-CSF能有效降低化療患者中性粒細胞減少癥和中性粒細胞減少性發熱的發生率。Billan S等[17]對53例晚期頭頸部鱗狀細胞癌的治療進行回顧性分析，指出預防性給予G-CSF可降低患者中性粒細胞減少癥發生率，且下降持續時間短、感染發生率低。另一項研究評估了1 347例實體瘤患者（其中乳腺癌829例、非小細胞肺癌224例、小細胞肺癌137例、卵巢癌157例）使用G-CSF的收益[18]。結果顯示，中性粒細胞減少性發熱更多在化療第1周期發生，預防性使用G-CSF的患者中性粒細胞減少性發熱的發生率低，可接受高風險的化療方案。研究者指出，實體瘤患者合理使用G-CSF應遵循指南，并結合臨床與個體化因素，使中性粒細胞減少性發熱得到有效治療。

Le Deley MC等[19]認為，G-CSF長期使用會增加女性乳腺癌患者并發急性髓性白血病或骨髓增生異常綜合征的風險，對G-CSF長期使用的安全性需要進一步關注與監測。

另外，G-CSF對腫瘤治療過程中血紅蛋白和血小板的變化影響不大。G-CSF、GM-CSF兩者刺激骨髓增加中性粒細胞的數量及其功能模式幾無區別，其差異在于表達和生產方法不同所致結構是否帶有糖鏈[20-21]。

2.2 GM-CSF

GM-CSF是一種有廣譜效應的多肽生長因子，可與粒細胞、單核巨噬細胞前體細胞的特異性受體結合，在調節造血和白細胞功能中有著重要作用。其能促使造血干、祖細胞增殖和分化；刺激粒細胞、單核巨噬細胞生長和成熟；也有促進巨核細胞和嗜酸性粒細胞生長的作用，對紅細胞生長有輔助調節作用；可促進成熟中性粒細胞的趨化、固定和殺菌作用。目前，GM-CSF已較多應用于放化療所致的骨髓抑制。近年來在臨床應用中發現，GM-CSF對病毒性肝炎、肺泡蛋白沉積癥、化療后真菌感染、放化療所致黏膜炎等亦有較好的療效[22]。

多中心隨機試驗結果顯示，GM-CSF能顯著增加總白細胞計數，降低化療后白細胞減少癥及中性粒細胞減少癥的發生率，縮短化療周期，確保預期化療的進行[23-24]。

應用GM-CSF治療后，短期內可使白細胞和中性粒細胞回升至正常，特別能使一些老年病例脫離發生致死性感染的危險。GM-CSF聯合應用G-CSF具有協同作用，不僅可防止白細胞降低，且可有效促進血小板的提升，減少輸血次數及縮短住院時間[25]。

Dai J等[26]在一項動物實驗研究中發現，乳腺癌或前列腺癌裸鼠模型中，GM-CSF能夠逆轉環磷酰胺引起的白細胞減少，但同時其誘導的破骨細胞能促進成骨細胞的增殖，并有發生骨轉移的風險。兩種破骨細胞抑制劑——唑來膦酸和骨保護素（OPG）能夠降低骨轉移的風險。這提示，在臨床中使用GM-CSF治療白細胞減少癥的同時應密切注意腫瘤的發展。

2.3 PEG-rhG-CSF

rhG-CSF是防治腫瘤放化療引起的白細胞減少癥的有效藥物。但是，rhG-CSF半衰期短，靜脈注射時為1～2 h，皮下注射時為2～3 h，需頻繁給藥，給臨床應用帶來不便。因此，國內外學者進行了大量長效rhG-CSF制劑的研究。PEG化是長效rhG-CSF制劑的重要方法。目前，臨床已用類型為美國的培非格司亭，每一療程只需注射1次，其方便的用藥方法更適宜于老年患者和免疫妥協患者[27]。國內多種長效形式的rhG-CSF藥物正處于研發階段，一般采用不同分子質量及分型的PEG對rhG-CSF進行共價修飾。廈門特寶生物工程股份有限公司研發的Y型聚乙二醇重組人粒細胞刺激因子（YPEG-rhG-CSF）注射液Ⅰ期臨床藥動學和藥效學研究表明，其藥效維持時間長，可降低化療后Ⅳ度骨髓抑制的發生率，每個化療周期給藥1次即能夠有效預防中性粒細胞減少癥[28]。江蘇恒瑞醫藥股份有限公司采用19K的PEG與G-CSF的N端以共價酰胺鍵方式定點交聯得到HHPG-19K，其Ⅰb期臨床人體試驗安全性研究表明，HHPG-19K各劑量組在非小細胞肺癌化療患者中的不良事件類型和嚴重程度與培非格司亭相似，且與陽性對照組（惠爾血組）無差異[29]。

近年來，隨著生物工程技術的發展，已有多種CSF進入臨床，其升白療效顯著且迅速[30]。

3 結語

放化療是惡性腫瘤綜合治療的主要手段。射線照射、化療藥物會損傷機體，骨髓抑制是其常見的急性毒性，其所致白細胞減少癥誘發的感染，可嚴重影響患者的治療，往往是放化療被動減量或停藥的最常見原因。因此，白細胞減少癥的防治是腫瘤治療成功與否的關鍵，臨床選用升白藥物至關重要。利可君、維生素B4、鯊肝醇等傳統藥物在臨床應用已數十年，對發生Ⅰ度和Ⅱ度白細胞減少癥的患者，療程雖長，但仍能使其恢復至正常水平；而對發生Ⅲ度和Ⅳ度白細胞減少癥的患者，有效率僅有40%[31]。目前，國內治療腫瘤放化療后白細胞減少癥的主要藥物為G-CSF和GM-CSF，但臨床腫瘤學醫師不規范使用G-CSF和GM-CSF的比例較高，臨床實踐與指南推薦之間存在較大偏離，存在使用不足或使用過度的情況。根據NCCN腫瘤實踐指南的推薦，在中性粒細胞減少的預防和治療以及維持計劃劑量化療時使用CSF應注意以下幾點：（1）明確推薦劑量：非格司亭為每日5 μg/kg，培非格司亭為每個療程單次使用6 mg，沙格司亭為每日250 μg/m2；（2）把握給藥時間：3種藥物的應用時間都是在化療結束后24～72 h開始應用，用至低點后恢復，不推薦在化療同一天應用CSF；（3）注意給藥途徑：首選給藥途徑都是皮下注射，因為CSF發揮作用需要一定時間，皮下或肌肉注射較合適，且有的CSF，特別是GM-CSF可致過敏，靜脈注射時會相當嚴重；（4）全面評估，規范治療：只有臨床醫師提高CSF規范使用的認識，根據指南和實際情況對患者進行全面的風險評估，才能作出正確判斷，在防治白細胞減少相關并發癥的同時，減輕患者的經濟負擔，從而改善CSF使用的成本-效益比。

此外，國內長效形式的rhG-CSF應加快研發步伐，早日應用于臨床，進而為改善患者生存質量及提高臨床生存率發揮作用。

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