腎上腺素能信號在乳腺癌赫賽汀耐藥中的意義及其機制研究

劉　丹，楊爭艷，王　濤，郭　靚，陳泓宇，鄧　愨，劉彥君，趙　敏，王曉萌，杜　楠，郭　寧△，施　明△(軍事醫學科學院基礎醫學研究所，解放軍第07醫院，解放軍總醫院第一附屬醫院，北京00000)

腎上腺素能信號在乳腺癌赫賽汀耐藥中的意義及其機制研究

劉丹1，楊爭艷1，王濤2，郭靚1，陳泓宇1，鄧愨1，劉彥君1，趙敏1，王曉萌1，杜楠3，郭寧1△，施明1△
(1軍事醫學科學院基礎醫學研究所，2解放軍第307醫院，3解放軍總醫院第一附屬醫院，北京100000)

治療性抗體赫賽汀可特異性地靶向Her2過表達的乳腺癌細胞，目前已成為乳腺癌臨床治療的一線用藥，但耐藥成為制約其臨床療效的關鍵問題。大量流行病學的研究結果表明，患者心理及情緒因素對腫瘤的進展及患者的預后產生重要影響。長期處于慢性應激反應狀態的人群體內應激相關激素兒茶酚胺的水平持續升高。我們發現，兒茶酚胺的重要受體β2腎上腺素能受體(β2-AR)與Her2在乳腺癌細胞中可形成正反饋表達調控環路，增強促生存信號。由此推斷β2-AR介導的信號通路激活可能影響Her2陽性乳腺癌細胞對赫賽汀的反應性。本研究對上述假設進行驗證，并對其機制進行解析。臨床樣本檢測的結果表明，β2-AR表達水平與Her2陽性乳腺癌患者赫賽汀反應性之間呈負相關，β2-AR高表達患者的赫賽汀病理完全反應率顯著低于表達β2-AR低表達患者組。體內外實驗亦證實，兒茶酚胺刺激通過激活β2-AR介導信號通路顯著拮抗赫賽汀的抑增殖效應。兒茶酚胺刺激激活β2-AR介導信號網絡，導致PI3K/Akt/mTOR信號通路異常活化，誘導乳腺癌細胞對赫賽汀產生抗性。本項研究對于乳腺癌新型治療方案的建立具有潛在的臨床意義。

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