輕度認知障礙情景記憶損傷的神經心理學研究進展

王維丹 劉 煒 汪永光 曹日芳 (杭州市疾病預防控制中心精神衛生所，浙江 杭州 3002)

輕度認知障礙(MCI)指介于正常老化與癡呆之間的一種認知缺損狀態，表現為與年齡和教育程度不相稱的認知功能減退，但不影響日常生活能力，并尚未達到癡呆的臨床診斷標準〔1〕。許多研究表明每年大約有10% ～15%的MCI患者轉變為癡呆，其中絕大部分轉化為阿爾茨海默病(AD)〔2〕。作為MCI的分型，遺忘型輕度認知障礙(aMCI)最易轉變為AD。

情景記憶是指以時間和空間為坐標對個人親身經歷的、發生在一定時間和地點的事件(情景)的記憶，又可以分為兩個部分，有關事件內容的記憶稱為項目記憶，有關事件背景的記憶稱為來源記憶〔3〕。情景記憶是MCI和AD最突出的認知損害領域〔4〕，從1972年提出到現在，已成為記憶研究中的一個熱點〔5〕。研究提示，隨著年齡的增加，AD情景記憶的損害程度明顯大于正常老年人〔6〕;aMCI情景記憶成績越低，其轉變為AD的可能性越大〔7〕;情景記憶的監測障礙可能有利于MCI的早期診斷〔8〕。因此，研究情景記憶損傷的特點對發現MCI具有重要意義。以往有關MCI和AD的研究主要采用心理學測驗、病理解剖學檢查、行為實驗等傳統的神經心理學研究方法。隨著現代神經影像學和神經電生理學技術的發展，找到更為敏感的神經心理學指標成為這一領域的重要內容。本文對近年來MCI情景記憶相關的神經心理學研究做一綜述。

1 情景記憶的神經機制

中顳葉(包括海馬、海馬旁回、內嗅皮層、鼻周皮層等)和前額葉、扣帶回、楔前葉及顳頂聯合區是情景記憶相關的重要區域，它在不同水平與額葉相互作用〔4〕。海馬是情景記憶信息在神經網絡傳入、傳出纖維的匯聚中心，額葉負責信息的存入和取出，扣帶回后部則涉及情景記憶的成功提取〔9〕。盡管情景記憶的編碼和提取存在部分共同的激活腦區，但兩者相應的神經機制有所差異〔10〕。一般認為，大腦左半球尤其是海馬與情景記憶編碼關聯，右半球尤其是前額葉皮層則更多負責情景記憶的提取〔11〕。從項目記憶和來源記憶的角度，項目記憶主要依賴顳葉的內嗅皮質;而來源記憶可能主要依賴額葉〔12〕。

2 MCI情景記憶的神經心理學測驗

目前標準化的神經心理學測驗中并沒有專門針對情景記憶的測驗，對情景記憶的測查一般采用兩種方法，一是用神經心理量表中記憶相關的一個或多個分量表，二是專門針對情景記憶編制測試任務。在測驗的方式上有紙筆測驗和計算機程序測試。

Li等〔13〕通過韋氏記憶量表中文修訂版中的邏輯記憶部分測試aMCI的情景記憶，Anderson等〔14〕則采用以下量表:加利福尼亞詞匯學習測驗中的短延時自由回憶、短延時線索回憶、長延時自由回憶、長延時線索回憶測驗;韋氏記憶量表修訂版中的邏輯記憶、詞匯測驗、視覺測驗。這兩項研究結果均表明aMCI的情景記憶成績顯著低于健康對照組。汪青松等〔15〕將Brewer〔16〕和 Gabrileli等〔17〕的方法進行修改，用計算機測試程序對正常老年人和MCI患者進行情景記憶編碼和提取的測試，結果表明患者組情景記憶編碼正確率和提取正確率均顯著低于正常老年組，但編碼正確率下降百分比高于提取正確率下降百分比，提示MCI情景記憶編碼和提取均存在不同程度的損害，而編碼的損害更明顯。謝丹丹〔18〕采用圖片誘發情景記憶的記憶錯誤和情景記憶知道感判斷(FOK)的神經心理學測試方法探討aMCI情景記憶錯誤產生的神經心理學機制，發現記憶監測障礙(高估)也是引起患者情景記憶錯誤增加的原因。

3 MCI情景記憶的事件相關電位(ERP)研究

ERP能記錄大腦活動的詳細變化，借助定位技術獲得更多有關空間和源定位的信息，它良好的“鎖時”效應使腦電生理活動與腦心理加工過程的結合能在1 ms的精度內解決，因此可被用作精神與神經障礙患者認知功能的標識〔19〕。研究證實MCI的ERP研究能揭示臨床癥狀出現前的神經心理學改變，改進AD早期探測與診斷〔20〕。新舊效應是情景記憶領域用ERP技術研究的重要方面。左頂葉新舊效應、右前額新舊效應和左側負新舊效應是與再認相關的3種ERP成分。MCI和AD患者在口頭〔21，22〕和視覺〔23〕再認任務中表現出一種相對不存在的頂葉效應，這反映出情景記憶的顯著損傷〔24〕。

根據再認記憶的雙加工理論〔25〕，再認記憶判斷有熟悉和記住兩種意識狀態。熟悉的啟發式加工足夠做出正確的項目再認判斷，但成功的來源記憶則要求有意識的記憶提取〔26〕。盡管aMCI的再認能力顯著受損已得到很多行為學研究的驗證〔27〕，但有關這類患者記憶熟悉性受損的證據并不一致。ERP研究將記憶熟悉性與新舊效應相聯系。Broughton〔28〕認為頂區N400新舊效應的缺失可能反映了aMCI基于熟悉的再認能力受損，該結果得到幾項以圖片為實驗材料的研究結果〔29～31〕的支持，但與另一些以詞匯作為實驗材料的研究〔14，32〕結論相反。Ally等〔30〕認為不同的刺激材料是造成aMCI記憶熟悉性受損不同結論的原因，并提出提取監控的增強可能引起患者對圖片的熟悉性有所增加〔27〕。另一項研究則表明，增強對圖片的概念加工能強化其熟悉性的完整〔33〕。

除了N400新舊效應，P600作為對異常情景記憶敏感的ERP成分也受到了研究者的關注。在詞匯重復測驗中，早期MCI患者 P600 潛伏期較健康對照組延長〔22〕。Olichney等〔34〕的研究表明P600在MCI與情景記憶密切相關的幾個腦區(如海馬，鼻外、扣帶回和腹側前額葉)都有產生。Taylor等〔20〕認為情景記憶編碼和提取的損傷使P600有發生變化的可能性。

4 MCI情景記憶的磁共振成像(MRI)、功能MRI(fMRI)和正電子發射計算機斷層掃描(PET)研究

MCI及輕度AD區別于健康人的情景記憶加工與大腦解剖結構之間的關系尚未完全清楚。近年來，神經影像學技術在這類研究中的應用得到顯著發展。

MRI技術的發展使得檢查大腦解剖特點改變及辨別早期AD 累及腦區成為可能〔35〕。Nordahl等〔36〕使用MRI將一組 MCI患者分類為白質超強度型MCI和海馬萎縮型MCI，這兩類患者與控制組相比在情景記憶任務上的損傷并無顯著差異，但白質超強度型MCI在詞匯測試和空間工作記憶能力和注意控制加工上受損。Balthazar等〔37〕采用腦MRI體素為基礎的形態學做MRI分析以評估aMCI與AD聽覺詞匯學習測驗成績與灰質密度之間的關系，發現二者在測驗各階段涉及的大腦皮層結構相同，學習和延遲回憶與中央前額葉和海馬相關密切，而再認與丘腦核、尾狀核，尤其是左側結構相關密切。

fMRI以其卓越的時、空分辨率和無創傷性，成為當前最先進、使用最廣泛的腦功能成像技術〔38〕，它能對AD和MCI早期大腦功能改變做出非擴散性的探測。Bai等〔39〕用功能相關分析法來檢查aMCI組和正常對照組的情景記憶提取網絡，發現aMCI在涉及前額葉、顳葉、頂葉和小腦的一個網絡中其海馬回的功能連通性顯著低于對照組，而在與更分散的大腦區域的功能連通性顯著高于對照組，且這些區域與海馬回功能連通性的增加與情景記憶的成績呈顯著負相關。aMCI在記憶提取期間表現出不同類型的功能連通性，可能為預測其向AD轉化的風險提供新的依據。Trivedi等〔40〕發現在再認階段，aMCI內嗅皮層體積和情景記憶任務期間的fMRI激活性之間的關系相對于健康對照組發生了改變。Clément等〔41〕揭示了MCI疾病嚴重性與情景記憶編碼、提取加工相關的大腦激活之間的關系。他們在MCI組和健康老人組詞匯學習和再認測試階段進行fMRI掃描，發現兩組在編碼時腦皮層激活的類型不同。MCI組左腹外側前額葉激活增多，在已知AD結構欠缺或代謝減退的區域激活減少;而提取階段兩組無顯著差異。因此可以推斷MCI大部分記憶相關皮層網絡改變在編碼階段發生，在疾病相關皮層(顳區)激活減少的同時，前額葉產生了補償機制。Trivedi等〔42〕的研究發現，相比對照組，aMCI組在有意項目編碼(之后被再認)時在右側海馬激活更多，但在前額葉激活更少;在再認階段對新刺激無意編碼時在中顳葉和前額皮質激活減少，表明aMCI大腦激活的不同隨情景記憶不同階段而調整。這些結果可能有助于澄清MCI大腦激活改變相關的一些爭議性結果。

利用PET獨特的符合成像技術，能直接反映病變的特定部位和代謝特征。Desgranges等〔43〕用MMSE將MCI患者分為輕微損傷組和嚴重損傷組。輕微損傷組患者海馬旁回和壓后皮質顯著相關，這與AD早期Tau蛋白分布改變和記憶相關網絡一致，而嚴重受損組主要涉及左側顳葉新皮質(與語義記憶有關)。這表明當情景記憶輕度受損時，邊緣功能仍然足以促進其余的性能。Forsberg等〔44〕研究發現淀粉質的PET示蹤劑匹茲堡復合物B(PIB)顯示了AD和健康控制組之間在記憶相關腦區的明顯差異。MCI的PIB保留和腦脊液Aβ1～42，之間存在相關，總的Tau蛋白和情景記憶之間也存在相關。Chételat等〔45〕用兩個情景記憶測驗評估，將MRI和PET相結合對MCI無意識編碼和提取能力進行研究，結果顯示患者情景記憶編碼和提取的損傷都與海馬區域灰質密度下降有關。編碼測試成績與海馬的正常化部分容積效應-經修正的大腦葡萄糖代謝率(ncCMRglc)相關，而提取測驗成績只與后扣帶回區域ncCMR-glc相關。這一發現表明代謝和結構關系之間存在部分分離。

5 展望

綜上所述，盡管MCI情景記憶損傷的神經心理學研究取得了一定的成果，部分研究已經深入到細胞突觸水平、蛋白分子水平，但尚未完全澄清其神經機制。在目前研究的基礎上，需關注以下幾個方面:①目前評定情景記憶的量表大多是包含多項試驗的詞語學習測驗，屬于內容性記憶即項目記憶的范疇，未涉及來源記憶，而MCI來源記憶普遍受損，因此開發兼具項目記憶與來源記憶測查的量表將為評估情景記憶受損程度提供更為敏感的工具。②目前對MCI來源記憶和項目記憶受損特征的ERP及fMRI研究較少;且未深入探究MCI來源記憶與項目記憶各自在編碼和提取上的特點與健康老年人的異同;很少有研究涉及記憶材料性質與來源對MCI來源記憶和項目記憶分別產生怎樣的影響，今后的研究可以選取與日常生活密切相關的材料進行探討。③將ERP、MRI、fMRI及PET中的兩種或多種技術相結合，可獲得更高的空間分辨率和更高的時間分辨率，因而可對神經活動的空間和時間模式上做出更精確的分析。研究表明FMRI與ERP相結合時對探測AD和MCI時空功能改變更有效〔11〕。未來的研究可嘗試2種以上的技術以發現更精準的生物標記運用于MCI的識別。④對MCI的干預研究尚屬前沿，國外有研究人員對MCI進行針對性的情景記憶干預，但國內還沒有相關研究，如何結合多種識別指標發展出適合中國MCI患者認知干預也是值得思考的研究方向。

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