組蛋白修飾與相關(guān)疾病研究

組蛋白修飾與相關(guān)疾病研究

王婕劉聲茂王樹龍?jiān)Z冶

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院腎病內(nèi)科，吉林長春130014)

關(guān)鍵詞〔〕組蛋白修飾；相關(guān)疾病；發(fā)病機(jī)制

中圖分類號(hào)〔〕R394.2〔

通訊作者：賈冶(1968-)，男，副主任醫(yī)師，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事原發(fā)腎小球疾病、血液凈化方面的研究。

第一作者：王婕(1987-)，女，在讀碩士，主要從事腎臟疾病相關(guān)的臨床和基礎(chǔ)研究。

表觀遺傳學(xué)是針對(duì)不涉及DNA序列變化而表現(xiàn)為DNA甲基化譜、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)狀態(tài)和基因表達(dá)譜在細(xì)胞間傳遞的遺傳現(xiàn)象的一門科學(xué)。目前表觀遺傳學(xué)通常被定義為基因表達(dá)通過有絲分裂或減數(shù)分裂發(fā)生了可遺傳的改變,而DNA序列不發(fā)生改變〔1〕。其機(jī)制主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾及非編碼RNA。目前已知核小體組蛋白蛋白質(zhì)的共價(jià)翻譯后修飾在基因調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。常見的組蛋白尾部修飾方式有乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、小類泛素化(SUMO)等。

1組蛋白修飾與基因調(diào)控

組蛋白是堿性蛋白質(zhì)，通常帶正電荷，能與帶負(fù)電荷的DNA分子結(jié)合，從而遮蔽了DNA分子，妨礙了轉(zhuǎn)錄。乙酰化由組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶(HAT)催化,去乙酰化由組蛋白去乙酰基酶(HDAC)催化。由于體內(nèi)存在組蛋白乙酰化和去乙酰化的平衡關(guān)系,所以組蛋白乙酰化發(fā)生頻率很低。HAT催化的基本機(jī)制包括從乙酰輔酶A轉(zhuǎn)讓一個(gè)乙酰基到目標(biāo)組蛋白賴氨酸側(cè)鏈的ε-氨基組。為了進(jìn)行這樣的轉(zhuǎn)變，不同HAT采用其獨(dú)特的戰(zhàn)略。HATs基于它們的亞細(xì)胞定位通常分為兩個(gè)不同的類型。A型HATs位于細(xì)胞核并通過染色質(zhì)核小體組蛋白的乙酰化作用參與基因表達(dá)的調(diào)控。它們包含一個(gè)結(jié)構(gòu)域,幫助他們識(shí)別和結(jié)合到組蛋白乙酰化的賴氨酸殘基。Gcn5、p300/CBP和TAFII250是一些A型的HATs,配合催化劑增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄。B型HATs位于細(xì)胞質(zhì)并負(fù)責(zé)核小體組裝前合成新的乙酰化組蛋白。這些HATs缺乏一種結(jié)構(gòu)域,因?yàn)樗麄兊娜蝿?wù)是識(shí)別新合成的尚未乙酰化的核心組織蛋白。乙酰基添加的B型HATs到組蛋白一旦進(jìn)入細(xì)胞核就會(huì)被HDACs清除并納入染色質(zhì)。HDAC催化了組蛋白的去乙酰化,它們通常與一些輔抑制因子形成大的轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物。這些含HDAC的復(fù)合物,去除修飾組蛋白的ε-N-乙酰賴氨酸乙酰基,暴露組蛋白尾端帶正電荷的賴氨酸殘基,而帶正電荷的組蛋白尾部與DNA之間的相互作用限制了核小體在DNA上的移動(dòng),使啟動(dòng)子不易接近轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件,從而導(dǎo)致基因特異性的轉(zhuǎn)錄抑制〔2〕。通常,組蛋白高乙酰化是基因轉(zhuǎn)錄激活的一個(gè)標(biāo)志,在轉(zhuǎn)錄活性區(qū)域組蛋白被乙酰化,使與之相結(jié)合的基因處于轉(zhuǎn)錄激活的狀態(tài),而去乙酰化的組蛋白與轉(zhuǎn)錄受抑制的基因區(qū)域結(jié)合,因此其過程是一個(gè)與基因活性誘導(dǎo)和抑制密切相關(guān)的動(dòng)態(tài)過程〔3〕。

組蛋白甲基化是另外一種重要的組蛋白修飾,這種修飾作用可使染色體的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生變化，也可通過其他轉(zhuǎn)錄因子來調(diào)控基因的表達(dá)，這是由甲基化的位點(diǎn)(賴氨酸或精氨酸)和甲基化的程度(單甲基化或多甲基化)所決定的。組蛋白甲基化是由組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(HMTs)催化的，HMTs分為兩個(gè)家族，分別是組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(HKMTs)和組蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(HRMTs)，其對(duì)基因表達(dá)調(diào)控的作用可以完全相反，某些可以激活基因的轉(zhuǎn)錄,而某些則會(huì)抑制基因的轉(zhuǎn)錄。目前報(bào)道的組蛋白甲基化位點(diǎn)包括組蛋白H3的R2、K4、K9、R17、R26、K27、K36、K79和H4的R3、K20,催化這些位點(diǎn)的酶主要有三類,分別是蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(PRMTs) 家族,催化賴氨酸甲基化的SET區(qū)域包含蛋白家族(SET DOMA IN-containing protein)以及非SET區(qū)域包含蛋白DOT1 /DOT1L〔4〕。

組蛋白的磷酸化修飾也是一種常見的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控方式,主要發(fā)生在組蛋白H3的第10位絲氨酸和第28位絲氨酸上,這兩個(gè)位點(diǎn)都存在于一個(gè)相同的保守序列(-ARKS-)中,它們的磷酸化與基因轉(zhuǎn)錄的起始和有絲分裂期染色質(zhì)凝集有關(guān)〔5〕。組蛋白H3第10位絲氨酸是有絲分裂和基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程中磷酸化激酶作用的主要靶點(diǎn),通過磷酸化修飾可能改變了組蛋白的電荷,進(jìn)而改變了組蛋白與DNA結(jié)合的特性,從而調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄活性。

組蛋白的泛素化修飾是指細(xì)胞內(nèi)大量的結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)性蛋白經(jīng)泛素蛋白的附著而修飾，從而起到靶信號(hào)的作用，可將修飾的底物蛋白分配到細(xì)胞的不同部位，改變其活性，改變大分子間的相互作用及蛋白的半衰期。

SUMO是一種泛素類似修飾物,能共價(jià)結(jié)合于組蛋白尾的賴氨酸殘基上,此過程類似于泛素化，可能參與異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)。在ATP存在的情況下,經(jīng)SUMO活化酶E1,SUMO結(jié)合酶E2,SUMO連接酶E3的作用,最終與組蛋白底物耦聯(lián)。

2組蛋白修飾與疾病

2.1組蛋白修飾與慢性腎臟病慢性腎臟病是一種全球性疾病，美國有超過兩千萬人患有慢性腎臟病。越來越多的證據(jù)表明,表觀遺傳調(diào)控的基因表達(dá)在腎臟的發(fā)展和其他腎臟疾病中扮演重要角色〔6〕。慢性腎臟病表現(xiàn)出多個(gè)表觀遺傳學(xué)相關(guān)疾病的特點(diǎn)：(1)具有遺傳性，但不能夠被某種特定的遺傳模型來解釋；(2)解釋環(huán)境影響的證據(jù)；(3)隨著年齡增加發(fā)生率增加〔7〕。一旦出現(xiàn)超過某個(gè)特定比例的腎單位丟失，即可出現(xiàn)特定信號(hào)通路導(dǎo)致的腎小球和腎小管間質(zhì)纖維化。多種細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子在基質(zhì)的形成和降解中協(xié)同作用，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的積聚失衡，最終腎小球硬化和間質(zhì)纖維化〔8〕。事實(shí)上，新興的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)，表觀遺傳變化在腎臟疾病和終末期腎小球和腎小管間質(zhì)纖維化進(jìn)展中起到關(guān)鍵作用〔9〕。以糖尿病性腎病(DN)為例，細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型的研究報(bào)告表明,表觀遺傳組蛋白翻譯后修飾(PTMs)參與關(guān)鍵基因的表達(dá)與DN的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。β轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)在腎臟細(xì)胞纖維化和ECM基因的表達(dá)如膠原蛋白1α2、纖溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)和p21細(xì)胞周期抑制劑中扮演一個(gè)重要的角色,這為DN的發(fā)病機(jī)制作出了貢獻(xiàn)。TGF-β主要通過激活的轉(zhuǎn)錄因子Smad2、Smad3和Smad4，與HAT和染色質(zhì)重塑因子結(jié)合調(diào)節(jié)基因的表達(dá)〔10〕。 TGF-β通過招募HATs激活劑p300、CREB結(jié)合蛋白(CBP)到PAI-1、p21啟動(dòng)子增加Smad和SP1附近的H3K9/14ac結(jié)合位點(diǎn)。共轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)表明,CBP和p300增加p21和PAI-1啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性和增強(qiáng)TGF-β誘導(dǎo)的基因表達(dá)。在鼠系膜細(xì)胞(RMC)，TGF-β也增加p300和Smads2/3、SP1之間的聯(lián)系,并增加了Smads乙酰化的作用〔11〕。在類似的系膜細(xì)胞模型激活子,TGF-β誘導(dǎo)膠原蛋白1α1,結(jié)締組織生長因子(CTGF)和PAI-1增加甲基化標(biāo)志的激活程度(H3K4me1、H3K4me2和H3K4me3)并減少甲基化標(biāo)志的抑制程度(H3K9me2和H3K9me3)〔12〕。TGF-β也誘導(dǎo)HMT中SET7的表達(dá)并增強(qiáng)其招募ECM基因啟動(dòng)子。SET7基因沉默廢除TGF-β誘導(dǎo)基因的表達(dá),進(jìn)一步確認(rèn)了SET7在系膜細(xì)胞纖維化的基因表達(dá)的關(guān)鍵角色。上述研究表明TGF-β在DN表觀遺傳學(xué)機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用。進(jìn)一步的研究標(biāo)明，阻斷這些已經(jīng)證實(shí)了的和腎臟纖維化的調(diào)控有關(guān)的組蛋白修飾通路非常重要，并可能被證明是一種有效地阻止慢性腎臟病腎臟纖維化過程的治療靶點(diǎn)。

2.2組蛋白修飾與腫瘤真核生物DNA具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。一般纏繞特定蛋白質(zhì)的組蛋白形成一種叫作核小體的結(jié)構(gòu)。核小體由4組蛋白H2A、H2B,H3和H4組成。此外,組蛋白H1形成DNA組裝外的核小體。特定的組蛋白修飾酶可以添加或刪除組蛋白的功能組,而這些修飾影響基因纏繞的組蛋白轉(zhuǎn)錄水平和DNA復(fù)制的水平。因此,有人可能認(rèn)為健康細(xì)胞和癌細(xì)胞在組蛋白修飾的方面是不同的。與健康的細(xì)胞相比,癌細(xì)胞減少了組蛋白H4單甲基化和三甲基化的形成(H4ac下降和H4me3)〔13〕。在鼠模型中,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)組蛋白H4乙酰化作用和三甲基化作用的喪失增加了腫瘤的生長〔13〕。而在染色體終端H4K16ac的喪失,尤其是失去了乙酰化作用H4K16ac的喪失是衰老的標(biāo)志。腫瘤抑制基因p53調(diào)節(jié)DNA修復(fù),可以誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞特異基因表達(dá)。E Soto-Reyes和F Recillas-Targa闡明CTCF蛋白在調(diào)節(jié)p53表達(dá)的重要性。CTCF或CCCTC結(jié)合因子,是一個(gè)鋅指蛋白，可通過抑制組蛋白修飾隔離p53啟動(dòng)子。在某些類型的腫瘤細(xì)胞,CTCF蛋白質(zhì)通常是游離的,和p53啟動(dòng)子共同抑制組蛋白修飾,導(dǎo)致p53表達(dá)減少〔14〕。表觀遺傳機(jī)制本身的突變也可能發(fā)生,可能導(dǎo)致癌細(xì)胞的表觀遺傳變化的特性。例如,H4K16ac的減少可能是由于HATs的活性減低或增加了SIRT1去乙酰化作用。同樣,HDAC2滅活轉(zhuǎn)移突變,組蛋白去乙酰酶,作用于許多賴氨酸組蛋白尾改變組蛋白乙酰化作用模式與癌癥的發(fā)生相關(guān)〔15〕。這些發(fā)現(xiàn)表明通過酶的抑制或增強(qiáng)改變表觀遺傳作用與腫瘤發(fā)病機(jī)制相關(guān)，但是紫外線、電離輻射、環(huán)境毒素和代謝的化學(xué)物質(zhì)所致的DNA損傷也會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性和癌癥。DNA雙鏈斷裂(DSB)所致的DNA損傷由組蛋白修飾介導(dǎo)。在DSB,MRE11-RAD50-NBS1(MRN)蛋白復(fù)合物招募毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)突變(ATM)激酶絲氨酸129位點(diǎn)組蛋白2A磷酸化。中介的DNA損傷檢查點(diǎn)1結(jié)合磷酸肽和H2AX磷酸化可能通過MRN-ATM招募和磷酸化的正反饋循環(huán)進(jìn)行傳播,然后TIP60多聚泛素化可使γH2AX乙酰化,在細(xì)胞周期G2/M點(diǎn)DNA修復(fù)1型乳腺癌易感蛋白復(fù)合物亞基(BRCA1-A)受體相關(guān)蛋白80附著于組蛋白導(dǎo)致其泛素化，阻止BRCA1-A激活,從而啟動(dòng)DNA修復(fù)或細(xì)胞凋亡〔16〕。深入研究組蛋白密碼有望在基因調(diào)控和腫瘤發(fā)生上獲得新的突破，并可能提出新的治療靶點(diǎn)，將成為今后腫瘤基因治療的一個(gè)研究方向。

2.3組蛋白修飾與心臟病缺血性心肌病(ICM)是指由于長期心肌缺血導(dǎo)致心肌局限性或彌漫性纖維化，從而產(chǎn)生心臟收縮和(或)舒張功能受損，引起心臟擴(kuò)大或僵硬、充血性心力衰竭、心律失常等一系列臨床表現(xiàn)的綜合征。表觀遺傳在調(diào)節(jié)心臟肥大深遠(yuǎn)影響的重要性首先在操縱控制組蛋白乙酰化酶反映出來,組蛋白乙酰化尾巴的HATs中和組蛋白的正電荷,使核小體松散并促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。另一方面,脫乙酰作用由HDACs相互聯(lián)系導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制。缺乏HDAC1和HDAC2(I型HDACs)的鼠顯示嚴(yán)重心臟畸形和擴(kuò)張性心肌病〔17〕。I型HDAC如HDAC3的過度表達(dá)導(dǎo)致心室厚度增加，由于心肌細(xì)胞增生而不是肥大〔18〕,而4月齡鼠特發(fā)性心臟病中HDAC3的缺如導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟肥大〔19〕。Ⅱ型HDACs(HDAC4，HDAC5和HDAC9)是重要的肥厚性基因的轉(zhuǎn)錄的信號(hào)傳導(dǎo)介質(zhì)〔20〕。鼠HDAC5或HDAC9的缺如導(dǎo)致應(yīng)激性心臟肥大的加劇。最近Ⅲ型HDACs成員(例如SIRT1和SIRT6)成為重要的肥厚性反應(yīng)的調(diào)節(jié)器〔21〕,因?yàn)檫@些HDACs抑制肥厚相關(guān)性基因的表達(dá)并通過他們的功能依賴細(xì)胞NAD+程度抑制一些過度肥大代謝。HDAC4對(duì)于人類心臟發(fā)展是非常重要的，因?yàn)樽罱l(fā)現(xiàn)其突變存在于先天性心臟病(CHDs)伴有指過短智力缺陷綜合征的患者。由此可見，HDACs廣泛參與疾病的發(fā)生發(fā)展，調(diào)控心肌供需氧平衡、能量代謝、血管內(nèi)皮功能等多個(gè)方面，組蛋白乙酰化修飾與ICM密切相關(guān)，值得深入研究。

2.4組蛋白修飾與神經(jīng)系統(tǒng)疾病神經(jīng)性疼痛造成外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損壞，其特點(diǎn)是長期劇烈的疼痛。神經(jīng)性疼痛的典型癥狀是自發(fā)性疼痛,并對(duì)觸摸痛和熱痛覺過敏,對(duì)常見的止痛藥如阿片類藥物和抗炎藥物不敏感〔22〕。越來越多的證據(jù)表明,免疫細(xì)胞浸潤,如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞,產(chǎn)生多種炎性分子導(dǎo)致神經(jīng)性疼痛〔23〕。值得注意的是,這些細(xì)胞中巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是最重要的。Norikazu的研究中指出，增強(qiáng)型綠色熒光蛋白(EGFP)嵌合子老鼠局部坐骨神經(jīng)結(jié)扎(PSL)后1 d和7 d,在受傷的坐骨神經(jīng)(SCN)中骨髓(BM)衍生細(xì)胞產(chǎn)生的EGFP+數(shù)量明顯增加了,而在虛擬的SBN手術(shù)后幾乎沒有觀察到EGFP+細(xì)胞。在PSL后1 d和7 d H3K9Ac的標(biāo)記定位于EGFP+細(xì)胞的細(xì)胞核中。與此同時(shí),在受傷的SCN觀察到EGFP+細(xì)胞的細(xì)胞核中H3K4me3被標(biāo)記。定量分析顯示H3K9Ac+的百分比在受傷的PSL后1和7 d明顯大于虛擬手術(shù)組。同樣,PSL后細(xì)胞核H3K4me3+的百分比也增加了。因?yàn)榻櫟木奘杉?xì)胞長期參與外周神經(jīng)炎是至關(guān)重要的所在〔24〕,需進(jìn)一步驗(yàn)證是否組蛋白H3修飾發(fā)生在巨噬細(xì)胞。F4/80+巨噬細(xì)胞的數(shù)量在受傷的PSL后的SCN顯然高于虛擬手術(shù)組。H3K9Ac和H3K4me3也在PSL 7 d后的SCN中巨噬細(xì)胞的細(xì)胞核定位。研究結(jié)果顯示H3K4me3、H3K9Ac+ 、F4/80+的增加可能導(dǎo)致神經(jīng)疼痛及外周神經(jīng)炎癥反應(yīng)。此外，在早衰大鼠模型的皮質(zhì)和海馬部位，多個(gè)位點(diǎn)如H3K24、H3K27、H3K36、H3K79、H4K20的甲基化發(fā)生改變〔25〕。研究發(fā)現(xiàn)在亨廷頓病患者的大腦皮質(zhì)，CBP蛋白受損后H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶ESET的表達(dá)上調(diào)可導(dǎo)致H3K9Me3的顯著提高〔26〕。組蛋白修飾具有穩(wěn)定的表達(dá)調(diào)控，因此對(duì)組蛋白修飾酶及下游靶基因的研究，將為某些神經(jīng)系統(tǒng)功能變異或疾病的早期識(shí)別和治療提供了理論依據(jù)。

2.5組蛋白修飾與內(nèi)分泌疾病組蛋白翻譯后修飾通過招募染色質(zhì)重塑蛋白質(zhì)、轉(zhuǎn)錄激活和轉(zhuǎn)錄抑制共同調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)。新興證據(jù)顯示了監(jiān)管基因所涉及的關(guān)鍵蛋白翻譯后修飾與糖尿病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。在葡萄糖體內(nèi)平衡調(diào)節(jié)中胰島素基因表達(dá)與胰島分泌物在應(yīng)對(duì)血糖水平的變化是一個(gè)關(guān)鍵的過程,也就是說糖尿病的異常調(diào)節(jié)。研究表明,特定的胰島轉(zhuǎn)錄因子胰腺-十二指腸同源盒基因-1(Pdx-1)可以通過表觀遺傳調(diào)控機(jī)制調(diào)節(jié)胰島素調(diào)控過程。高糖基條件下，Pdx1招募HATs激活劑p300、CBP和HMT中的SET7/9(SET7)，從而增加H3 /H4乙酰化和H3K4二甲基化的表達(dá)激活，并分別在胰島素啟動(dòng)子促進(jìn)染色質(zhì)構(gòu)象開放形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物和增強(qiáng)胰島素的轉(zhuǎn)錄〔27〕。相反，在低糖基條件下，Pdx1招募HATs抑制物HDAC1、HDAC2，促進(jìn)染色質(zhì)凝集和抑制胰島素表達(dá)〔27〕。有趣的是,Pdx-1通過直接作用于SET7的啟動(dòng)子控制著胰島的特異性表達(dá)〔28〕。在代謝異常的發(fā)病機(jī)制中脂肪生成起著重要的作用,是由轉(zhuǎn)錄因子CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C/EBP)β和過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γ嚴(yán)格控制。組蛋白PTMs和招募相應(yīng)修飾的動(dòng)態(tài)變化可以調(diào)節(jié)C/EBPβ和PPARγ誘導(dǎo)基因表達(dá)參與脂肪細(xì)胞分化〔29〕。在未來的一些年這顯然是一個(gè)熱門的研究領(lǐng)域，有可能這些導(dǎo)致糖尿病的病理表觀遺傳改變也直接或間接地導(dǎo)致靶器官并發(fā)癥。

2.6組蛋白修飾與炎性病變表觀遺傳通過組蛋白乙酰化的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié),可能在膿毒癥的病理生理學(xué)方面扮演一個(gè)關(guān)鍵的角色。膿毒癥誘導(dǎo)的材料和方法是通過在BALB/c小鼠盲腸的結(jié)扎和穿刺(CLP)實(shí)驗(yàn)，手術(shù)前3 h給予一種新型廣譜HDAC抑制劑CG200745(10 mg/kg)或I型HDACs主要抑制劑丙戊酸(500 mg/kg)腹腔內(nèi)注射。結(jié)果CLP后肺部HDAC1、HDAC2、HDAC3蛋白質(zhì)含量減少了。此外,在肺部CLP誘導(dǎo)的膿毒癥組蛋白H3和H4的乙酰化水平增加。CG200745給藥后,產(chǎn)生強(qiáng)烈的凋亡誘導(dǎo)。

綜上所述，組蛋白修飾與人類健康密切相關(guān)，當(dāng)人們一旦明確疾病發(fā)生的機(jī)制后，就可運(yùn)用修改組蛋白密碼的技術(shù)來設(shè)計(jì)藥物和提出措施，以改變或調(diào)整基因表達(dá)的狀態(tài)和活性。這就可以解決很多利用傳統(tǒng)的藥物治療和基因治療行不能治愈的疾病，如HDAC抑制劑已在癌癥、神經(jīng)、循環(huán)系統(tǒng)疾病等方面開展了治療研究，并且有些藥物已經(jīng)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。

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〔2013-11-07修回〕

(編輯袁左鳴)