死亡受體5介導的促動脈粥樣硬化形成作用

劉芳芳，程　文，蔣　凡(山東大學醫學院病理生理學教研室，山東濟南250012)

死亡受體5介導的促動脈粥樣硬化形成作用

劉芳芳，程文，蔣凡△
(山東大學醫學院病理生理學教研室，山東濟南250012)

死亡受體4/5(DR4/5)是腫瘤壞死因子大家族成員TRAIL的受體。和人類不同，小鼠只有DR5基因而沒有DR4基因。以往研究證實敲除TRAIL基因加重動脈粥樣硬化的形成，提示TRAIL具有血管保護作用。然而DR5在介導TRAIL對動脈粥樣硬化調節作用中的角色尚不清楚。我們培育了ApoE/DR5雙敲小鼠。我們意外發現，敲除DR5基因并沒有復制TRAIL敲除后的血管表型，相反，DR5敲除后動脈粥樣硬化形成減輕。我們用外源性TRAIL處理ApoE敲除小鼠，發現TRAIL增加了動脈粥樣硬化形成，而這種作用在ApoE/DR5雙敲小鼠中觀察不到。TRAIL的促動脈粥樣硬化作用可被CCL2加CCL5的中和抗體所阻斷。TRAIL對小鼠單核細胞的表型沒有明顯改變。體外研究發現TRAIL可以通過DR5刺激巨噬細胞吞噬脂質，刺激巨噬細胞凋亡，刺激平滑肌細胞的炎癥反應。為了解釋TRAIL和DR5敲除后相互矛盾的血管表型，我們推測在小鼠體內TRAIL可能還具有非DR5依賴的生物學作用。在DR5+ / +和DR5－/－的外周血單個核細胞中，我們用TRAIL刺激后進行了基因轉錄組的檢測。我們發現TRAIL不但在DR5+ / +細胞中引起了眾多基因表達水平的變化，而且在DR5－/－細胞中也引起了基因表達的變化，而且這些變化的基因只有10%是與DR5+ / +細胞重合的，提示TRAIL可能的確有非DR5依賴的作用。我們的結果首次提示DR5介導的信號通路對動脈粥樣硬化形成可能具有增強作用。

△E-mail: fjiang@sdu.edu.cn