維生素D在自身免疫性疾病中的作用

李金潺，衛丹丹，李小峰，溫鴻雁

維生素D是一類脂溶性維生素，屬固醇類衍生物，是包括人類在內的高等動物生命必需的重要營養素。其中，1，25二羥維生素D〔1，25(OH)2D3〕稱為活性維生素或激素型維生素D，是一種具有生物活性的類固醇激素。維生素D經典的生理功能是調節體內鈣、磷代謝水平，維持血漿鈣、磷水平穩定。研究表明，維生素D被廣泛關注，正是由于其在一些慢性疾病中的重要作用，尤其是自身免疫性疾病［1］。本文就目前關于維生素D在自身免疫性疾病中的作用進行綜述。

1 維生素D

維生素D不僅是一種與日曬有關的普通維生素，更是一種激素前體，屬于類固醇衍生物。維生素D的攝取有3個途徑:即食物攝入、額外維生素D補充、日光照射自身合成。植物性食物很少含有維生素D，通常很難從食物中獲得足量的維生素D。額外的維生素D補充劑常見的有2種:來自植物的維生素D2(麥角鈣化醇)和來自魚類等的維生素D3(膽鈣化醇)。其中1，25(OH)2D3(又稱骨化三醇)是維生素D3的主要活性代謝產物，是一種具有生物活性的類固醇激素，是維生素D最有效的狀態，其主要通過與細胞內的維生素D受體(VDR)結合，進而發揮生物學效應。維生素D的經典生物學作用是維持機體鈣、磷平衡，通過其活性代謝產物1，25(OH)2D3作用于腸、骨、腎等靶器官，調節鈣、磷水平，而其對免疫系統的作用也逐漸被人們所認識。

2 維生素D的免疫調節作用

維生素D除調節體內鈣、磷代謝水平外，對免疫系統也有廣泛的作用，被認為是一種新的神經內分泌—免疫調節激素。維生素D能夠調節先天性免疫及適應性免疫，加強了先天性免疫 (抗菌活性)，減低了適應性免疫 (抗原表達，T、B淋巴細胞活性)［2］。絕大多數與免疫系統功能有關的細胞均含有VDR，如單核巨噬細胞、樹突細胞 (DCs)、活化的T、B淋巴細胞等，維生素D對免疫系統的調節是多方面的，包括調節抗原提呈細胞的分化、淋巴細胞的增殖及細胞因子的分泌。

2.1 對單核巨噬細胞的影響 單核巨噬細胞能夠刺激中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞的增殖、分化和功能活性，維生素D對單核細胞有一定的激活作用。葛冬霞等［3］發現，維生素D能夠誘導單核細胞形成破骨細胞，而破骨細胞對骨吸收有直接的影響，破骨前體細胞的分化成熟及成熟破骨細胞的活化是骨吸收作用的前提。Chavez Valencia等［4］在體外實驗中，對人血單核細胞加入濃度為100 nmol/L的維生素D孵化120 h后，對全基因組進行甲基化反應檢測顯示，活性維生素D并不誘導基因組甲基化反應。維生素D對單核巨噬細胞的作用表現在其能夠誘導單核巨噬細胞對病原微生物以及腫瘤細胞產生殺傷作用;抑制單核細胞的黏附活性及其抗原提呈功能;還可加強對其轉錄后基因的調控，增加成熟中性粒細胞和嗜酸粒細胞的功能［5］。

2.2 對DCs的影響 維生素D的免疫調節作用主要是通過其對抗原提呈細胞的作用完成的，其中，最主要的是DCs。DCs是一種高度專一的抗原提呈細胞，對于啟動T淋巴細胞介導的免疫反應必不可少。已經發現DCs在體內處于成熟過程的不同階段，未成熟DCs活化具有致免疫耐受性，成熟的DCs則誘導免疫反應，致T細胞增殖［6］，維生素 D是抑制胸腺基質DCs分化成熟的主要因子［7］。離體實驗表明，活性維生素D能夠抑制單核巨噬細胞產生前炎性因子白介素 (IL)-1、腫瘤壞死因子 (TNF)及分化為DCs，通過影響核因子-κB及轉錄因子RelB調控單核細胞源性DCs，減少成熟誘導蛋白表達，最終抑制DCs的成熟及作為抗原提呈細胞激活免疫應答的功能，誘導出具有免疫耐受表型和功能的DCs［8-10］。

2.3 對T、B淋巴細胞的影響 維生素D可抑制B淋巴細胞分化增殖、漿細胞成熟及免疫球蛋白的產生;抑制T淋巴細胞分化及分泌IL-12、TNF-α、IL-2、干擾素γ(IFN-γ)，增加IL-4、IL-5、IL-10的產生，從而抑制Th1細胞活化，使CD4+T細胞朝Th2方向分化，抑制活化T淋巴細胞表達凋亡相關因子配體 (Fas-L)，抑制IL-6、IL-23的產生，影響Th17的發育及功能，進而抑制IL-17產生，可通過提高叉狀頭轉錄因子3(FoxP3)表達誘導CD4+/CD25+調節T細胞產生，可誘導趨化因子CCL27的受體 (CCR10)表達，改變T淋巴細胞的回巢特性，發揮調節性T淋巴細胞作用。

3 維生素D與自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是指由機體自身產生的抗體或致敏淋巴細胞破壞、損傷自身的組織和細胞成分，進而導致組織損害和器官功能障礙的原發性免疫性疾病。除了遺傳易患因素以外，據報道，由于維生素D攝取不夠和/或日照不足導致維生素D缺乏能夠引起多種自身免疫性疾病的發生，如類風濕關節炎(RA)、系統性紅斑狼瘡 (SLE)、原發性干燥綜合征 (pSS)、貝赫切特綜合征 (BD)等。同時，由于免疫抑制劑的使用，可以加重自身免疫性疾病患者維生素D的缺乏。以上提示，維生素D與自身免疫性疾病的發生發展有著密切的聯系［11］。

3.1 維生素D與RA RA是一種高度致殘性的慢性炎癥性的自身免疫性疾病，其特征性病理改變是各種原因引起的免疫球蛋白、致炎性細胞因子等炎性遞質產生增多，進而引起血管炎、滑膜增生、軟骨及骨破壞。環境因素以及遺傳因素對RA的發生、發展均有至關重要的作用。研究表明，維生素D缺乏普遍存在于RA患者［12］，這除了與糖皮質激素類藥物及一些免疫抑制劑的用量及療程等有關外，還可能與疾病本身對骨骼的代謝影響有關，提示維生素D缺乏與RA具有相關性［13］。研究指出，增加維生素D的攝入，可以延緩RA的發生和發展，對RA的控制有積極的影響［14］。因此，使用維生素D預防或治療RA具有廣闊的空間。目前，關于維生素D與RA之間關系的研究有著多種不同的結果。

Hong等［15］采用酶聯免疫吸附試驗 (ELISA)檢測血清25-羥維生素D〔25(OH)D〕、IL-17及IL-23水平，并運用影像學評估骨侵蝕之后提出，25(OH)D水平的減低與RA疾病活動具有相關性，IL-17、IL-23在RA中與骨流失具有相關性，這說明維生素D缺乏在RA的發病機制中扮演著重要的角色，而維生素D的補充對RA的控制有積極的影響。研究認為，RA患者的骨質改變與VDR Ff基因型相關，ApaⅠ、BsmⅠ和TaqⅠ的基因多態性可能是導致RA患者骨質改變的易患因素，在TNF轉基因VDR缺陷小鼠的關節滑膜中，VDR缺陷的單核細胞表現出增加破骨細胞分化的潛力，使小鼠軟骨損害及滑膜骨侵蝕更加明顯，軟骨基質丟失更多，對局部發生炎癥關節的損害比其他關節更嚴重［16-17］。

而另一項對RA患者進行的回顧性研究發現，性別和類風濕因子對RA的發展有重要的作用，但維生素D與RA的發生率并無相關性［18］。在對106例RA患者及健康志愿者進行病例對照試驗后顯示，VDR TaqⅠ和ApaⅠ多態性與RA的患病風險增加無關，并不能認為TaqⅠ和ApaⅠ是導致RA發病的原因［19］，雖然維生素D對RA致病有一定影響，但尚不明確其就是危險因素［20］。同樣，Nielen等［21］通過對45名受試者進行的血清學檢查發現，維生素D水平與28個關節疾病活動度(DAS28)評分無相關性，而Welsh等［22］使用生物制劑治療的前瞻性研究提示，盡管治療前紅細胞沉降率 (ESR)、體質指數 (BMI)與25(OH)D水平呈負相關，治療后DAS28評分下降，但25(OH)D水平治療前后無差異。

3.2 維生素D與SLE SLE是一種T淋巴細胞依賴的、免疫復合物介導的累及多系統的自身免疫性疾病，與遺傳、環境、激素和免疫因素等有關，而維生素D缺乏又是其中一個重要的因素。多項研究已經表明，其在自身免疫性疾病的發生、發展中扮演著重要角色［23-25］。SLE患者血清維生素D水平較低，這增加了維生素D缺乏和疾病發生、演化之間的聯系［26］。

對VDR BsmⅠ、FokⅠ、ApaⅠ、TaqⅠ基因多態性與SLE易患性的數據報道進行統計學分析后顯示，在亞洲，BsmⅠB等位基因及bb基因型、FokⅠf等位基因及ff基因型與SLE易患性有關。而在對歐洲人群的研究中發現，其并無差異，與其他風濕性疾病和健康志愿者相比，SLE患者維生素D水平降低更明顯。在對幼年SLE患者研究之后發現，其體內維生素D水平低于健康對照者［27-28］。對SLE患者每天補充維生素D連續12個月后，與安慰劑組相比，疾病活動度及炎性指標改善情況明顯優于安慰劑組，尤其是在疾病活動期更應該注意補充維生素 D［29-30］。

3.3 維生素D與其他自身免疫性疾病 pSS的特點是對外分泌腺的淋巴細胞進一步的浸潤。與健康者相比，女性pSS患者維生素D的缺乏尤為明顯［31］。Liao等［32］對pSS患者進行治療后發現，pSS患者維生素D缺乏時，易與遠端腎小管酸中毒、低鉀血癥及低磷血癥等疾病并發，且pSS和維生素D缺乏并發會增加周圍神經病變的風險，甚至多處骨折［33］，早期診斷能夠更快速啟動正確的治療方案，包括維生素D的補充，改善患者的預后。

BD的基本病理改變是血管炎，目前病因不明，具有一定遺傳易患性，維生素D相關基因DHCR7可能也參與了BD的發病易患性［34］。Khabbazi等［35］對 48 例初診并且無用藥史的BD患者及47例健康對照者體內維生素D水平進行檢測后對比發現，BD患者維生素D水平低于對照組，認為維生素D的缺乏是引起BD的一個誘因，可適當進行維生素D的補充。

4 結論與展望

以上是維生素D的特性、免疫調節作用及其在自身免疫性疾病中的應用。維生素D缺乏或不足在大多數自身免疫性疾病患者中存在，免疫性疾病發病機制中維生素D主要誘導免疫耐受，大部分學者認為在不引起高鈣血癥的情況下，運用維生素D、VDR激動劑及維生素D衍生物輔助治療有利于自身免疫性疾病的控制。維生素D不僅是一種營養的補充，還能達到預防的作用，更不會有免疫抑制劑所造成的毒副作用，對自身免疫性疾病的預防有重要意義。為不同疾病制定維生素D補充方案是今后的研究方向，常規補充維生素D應成為治療策略的一部分，但仍需大規模的臨床試驗來證實。可以預見，維生素D的治療將具有更廣闊的應用前景。

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