疏血通注射液相關急性左心衰竭四例報道并文獻復習

何書華，李 麗，陳芬

疏血通注射液是由水蛭和地龍精制而成的動物類中藥注射劑，具有活血化瘀、通經活絡的功效。藥理研究表明，其具有抗凝、溶栓、抗血小板聚集、改善血液流變、調節(jié)血脂以及保護細胞的作用，對心腦血管疾病、腎病綜合征、糖尿病周圍性神經炎等均有良好療效［1］。疏血通注射液是臨床上廣泛用于治療缺血性腦血管疾病的常用中藥注射劑之一［2］。臨床使用有較好的安全性，其不良反應發(fā)生率較低，多為過敏反應［3-4］。急性左心衰竭短時間內導致心臟收縮力急劇降低或心臟負荷驟然增加，心排血量明顯減少，繼而出現組織灌流量降低、肺部毛細血管楔壓增高、組織充血水腫等一系列臨床綜合征［5］。現報道海南醫(yī)學院附屬醫(yī)院4例應用疏血通注射液發(fā)生急性左心衰竭患者，以期對臨床安全用藥提供借鑒與參考。

1 病例簡介

患者1，女，84歲，既往高血壓病史10余年，平時服用替米沙坦片控制血壓;近1～2年時有頭暈，呈頭部暈沉感。膽囊切除手術史40余年;頭顱創(chuàng)傷史20余年;無糖尿病、冠心病、腎病等病史。因“左手拇指活動不靈3 d，左側肢體無力1 h”于2012-06-17以腦梗死收治入院。入院后予以抗血小板聚集、調脂控斑、改善循環(huán)、營養(yǎng)腦細胞、調控血壓及對癥支持治療。2012-06-19上午開始給予疏血通注射液6 ml+0.9%氯化鈉溶液250 ml靜脈滴注，在靜脈滴注過程中患者自覺輕度胸悶未予重視，靜脈滴注完畢后，胸悶癥狀加重，當日13:50患者即出現氣促，聽診雙肺聞及少量濕啰音，考慮急性左心衰竭。立刻讓患者取坐位，吸氧，予以心電監(jiān)護示:血 壓190/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心率90次/min，呼吸頻率21次/min。遂予以西地蘭0.2 mg緩慢靜脈注射，呋塞米20 mg靜脈推注，硝酸甘油10 mg+0.9%氯化鈉溶液50 ml泵入，處理后患者胸悶、氣促癥狀明顯好轉。2012-06-20患者已無胸悶、氣促癥狀，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕啰音，心率80次/min。停用疏血通注射液，直至患者出院未再出現類似癥狀。

患者2，男，79歲，“因前列腺癌5余年，低熱2 d”于2011-01-02入院治療。既往高血壓病史5年。入院后查心電圖示:前壁心肌梗死;心肌酶及肌鈣蛋白示:肌酸激酶同工酶 (CK-MB)110 U/L，乳酸脫氫酶 (LDH)369 U/L。查體示:血壓140/66 mm Hg，意識清楚，雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕啰音，心率80次/min。患者自2011-01-03開始靜脈滴注疏血通注射液6 ml+5%葡萄糖溶液250 ml，1次/d;至2011-01-13上午9:50患者在靜脈滴注疏血通注射液約15 min后，突發(fā)寒戰(zhàn)、氣促，血壓140/80 mm Hg，心率 110次/min，雙肺聞及少許濕啰音及哮鳴音，并伴惡心、嘔吐癥狀，體溫37.7℃。立即停用疏血通注射液，并先后給予地塞米松針、甲潑尼龍針靜脈推注，甲氧氯普胺針肌肉注射。10∶25患者寒戰(zhàn)緩解，體溫逐漸升高，氣促加重，雙肺濕啰音明顯增多，可聞及哮鳴音，血壓 150/70 mm Hg，心率 138次/min，血氧飽和度78%，考慮急性左心衰竭。隧予以面罩給氧、端坐位、呋塞米、西地蘭、嗎啡利尿、強心、鎮(zhèn)靜等處理;予以硝酸甘油降壓、后改用硝普鈉降壓，減輕心臟壓力負荷、靜脈滴注氨茶堿解痙平喘。11:10再次給予呋塞米20 mg，西地蘭0.2 mg靜脈推注，氣促未見明顯緩解，血壓120/70 mm Hg，心率140次/min，血氧飽和度80%。11:50患者咳粉紅色泡沫痰2次，量中等，給予呼吸機輔助通氣，氣促癥狀明顯緩解，雙肺濕啰音明顯減少，哮鳴音消失。12:20給予碳酸氫鈉針200 ml靜脈推注糾正酸堿平衡。13:00患者氣促較前明顯緩解。血壓100/50 mm Hg，心率70次/min，血氧飽和度100%，急性左心衰竭癥狀已控制。2011-01-14患者再次出現惡心嘔吐、氣促癥狀，雙肺聞及濕啰音及少量哮鳴音，心率升至105次/min，血氧飽和度78%，考慮急性左心衰竭再次發(fā)作，給予上述對癥處理后，病情得以控制。

患者3，女，69歲，因“口干、多飲、消瘦2年，左足趾變黑1月余，加重3 d”于2010-12-17入院。既往體健，入院查體示:血壓160/80 mm Hg，意識清楚，左下肺叩診呈實音，左下肺呼吸音消失，右肺可聞及散在濕啰音;心率75次/min。律齊，各瓣膜區(qū)均可聞及3/6級收縮期吹風樣雜音。右下肢無水腫，左足背可凹性水腫，壓痛明顯。2010-12-18開始給予疏血通注射液6 ml+0.9%氯化鈉溶液250 ml靜脈滴注，1次/d。2010-12-19繼續(xù)用疏血通注射液靜脈滴注，2010-12-19患者于19:30飯后出現呼吸明顯急促，左側鼻腔有少量淡紅色分泌物，半臥位，精神差，無咳嗽咳痰，血壓130/80 mm Hg，口唇發(fā)紺，心率 100次/min，雙肺聞及散在濕啰音及少許哮鳴音，雙下肢水腫，考慮急性左心衰竭。給予西地蘭0.2 mg、呋塞米20 mg靜脈推注，吸氧，行心電監(jiān)護，血壓 170/85 mm Hg，心率97次/min，血氧飽和度90%，呼吸頻率21次/min，予以硝酸甘油靜脈泵入，停止疏血通注射液。2010-12-20患者胸悶氣促較前好轉。

患者4，男，76歲，因“吞咽困難，站立行走困難半個月，加重5 d”于2011-07-22入院治療。既往腦梗死病史3年，遺留大小便失禁，高血壓、糖尿病病史3年，肺部感染病史3周，有左股骨骨折病史。入院查體示:血壓 132/70 mm Hg，意識清楚，雙側脛前皮膚、右膝部皮膚可見片狀“苔蘚化”樣皮疹，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干、濕啰音;心率77次/min，律齊，未聞及心臟雜音。血常規(guī)示:白細胞計數 (WBC)12.95×109/L，中性粒細胞分數0.82，血小板計數403×109/L，中性粒細胞計數10.71×109/L。患者自2011-07-23開始使用疏血通注射液6 ml+0.9%氯化鈉溶液250 ml靜脈滴注，1次/d。2011-07-29上午患者靜脈滴注奧扎格雷、腦蛋白水解物及疏血通注射液后，13:40患者在進餐過程中突發(fā)呼吸急促，伴大汗、躁動，有明顯痰鳴音，雙肺聞及大量干、濕啰音，心率156次/min，律齊，可聞及房性期前收縮，血壓168/105 mm Hg，考慮急性左心衰竭。予以0.9%氯化鈉溶液20 ml+去乙酰毛花苷針0.2 mg靜脈推注，硝酸甘油10 mg+0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注，通過強心、利尿、減輕心臟負荷、鎮(zhèn)靜、請相關科室會診等搶救處理后，患者病情穩(wěn)定。16:20給予靜脈滴注人血清蛋白針50 ml。當日心電圖回報結果示:竇性心動過速，頻發(fā)房性期前收縮、房性期前收縮伴差傳，前間壁Q波，ST-T異常改變。胸部CT示:慢性支氣管炎、肺氣腫，伴雙肺感染，雙側少量胸腔積液;氣管內高密度影，考慮痰液;主動脈及冠狀動脈硬化。2011-07-30上午靜脈滴注完疏血通注射液后，11:30患者在靜脈滴注人血清蛋白時突然出現病情惡化，呼吸急促，大汗淋漓，煩躁。心電監(jiān)護示:呼吸頻率 38次/min，心率132次/min，血壓150/90 mm Hg，血氧飽和度88%，雙肺呼吸音粗，可聞及大量濕啰音及少量哮鳴音。WBC 22.84×109/L，中性粒細胞分數0.89，血小板計數445×109/L，中性粒細胞計數20.43×109/L。考慮再發(fā)急性左心衰竭并發(fā)重度肺部感染，立即暫停人血清蛋白靜脈滴注，同時停止疏血通注射液。予以西地蘭0.2 mg+0.9% 氯化鈉溶液 20 ml靜脈注射，呋塞米20 mg、硝酸甘油靜脈滴注，嗎啡3 mg靜脈注射。經以上強心、利尿、擴張血管、鎮(zhèn)靜等處理后，12:00患者癥狀得到緩解。

2 討論

2.1 急性左心衰竭的診斷、治療及緩解標準 急性左心衰竭以《內科學》［6］急性左心衰竭的診斷標準為判定標準:突發(fā)呼吸困難，強迫坐位，面色灰白，發(fā)紺、大汗、煩躁，同時頻繁咳嗽，咳粉紅色泡沫樣痰，雙肺可聞及濕啰音。常規(guī)治療方法:吸氧、強心、利尿、嗎啡、抗感染治療，在此基礎上，使用血管擴張劑持續(xù)靜脈滴注，每10 min監(jiān)測呼吸、血壓、心率，據此調整靜脈滴注速度，直至心力衰竭緩解。心力衰竭緩解判斷標準:呼吸困難消失、呼吸頻率減少10次/min以上、肺部啰音明顯減少或消失，心率下降20次/min以上和/或降至100次/min以下，患者安靜、大汗終止，機械通氣者有效撤機，心功能改善Ⅱ級以上。未達上述標準或撤機后48 h內需行機械通氣或各種原因死亡等為無效［7］。

2.2 疏血通注射液相關急性左心衰竭可能的機制探討 疏血通注射液是由水蛭、地龍兩種蟲類中藥精制而成，其有效成分主要為水蛭素樣物質、蚓激酶樣物質等多種抗血栓物質。據文獻報道，在疏血通注射液制備過程中，采用不同分子的濾柱進行分級過濾，除去了容易引起過敏反應的大分子物質，保留了具有生理活性的多糖、小分子多肽、氨基酸等成分，保證了疏血通注射液中大于5 800相對分子質量的物質少于1%［8］。采用各種色譜技術、電泳技術、生物技術等分離手段，利用質譜、核磁等鑒定方法，分離、鑒定出疏血通注射液中3類共34種單體化合物，并明確單體化合物含量總和已超過總固量的80%。剩余約不到20%的未知成分，通過消化和酶切等技術手段，已基本確定為寡糖、寡肽、寡糖肽或其他片段。

目前疏血通注射液相關急性左心衰竭的作用機制尚不明確。但筆者認為，疏血通注射液中留存的致敏物質有可能是引發(fā)急性左心衰竭的重要原因。從疏血通注射液制備工藝可知，疏血通注射液中大于5 800相對分子質量的物質少于 1%［8］，但是這1%高分子物質與部分多肽物質不排除成為致敏源的可能。郭新峰等［9］通過計算機檢索國內外醫(yī)學期刊數據庫，納入88篇涉及疏血通注射液不良反應報道的文獻，其中臨床研究65篇，個案報告20篇，不良反應監(jiān)測或分析報道3篇;報道不良反應174例;疏血通注射液不良反應以過敏反應為主，其中過敏性休克6例，全身過敏反應9例。其過敏反應可分為速發(fā)型和遲發(fā)型。速發(fā)型過敏反應由血清免疫球蛋白E(IgE)介導，一般發(fā)生在幾秒到幾十分鐘內，并且與個體差異、血源遺傳有關。有可能是疏血通注射液的致敏物質與肥大細胞和嗜堿細胞表面的IgE的Fab段結合，發(fā)生FcεRI橋聯(lián)，從而發(fā)生蛋白激酶激活、磷酯酰肌醇水解、Ca2+流動，細胞脫顆粒，遞質釋放，并分泌一些細胞因子和表達黏附分子，其中組胺、前列腺素D2、血小板活化因子等可使毛細血管擴張、通透性增強，在肺循環(huán)表現為肺氣腫、肺動脈楔壓增高，引起左心衰竭，第一心音亢進、心動過速及呼吸困難、咯血。另外，此藥致敏成分也有可能導致心肌細胞發(fā)生凋亡而誘發(fā)急性左心衰竭［10-11］。一般來說，中藥注射劑在人體首次用藥多不發(fā)生過敏反應，因為其從接受抗原到抗體形成需要一定潛伏期。當人體抗體充分形成后，再次用藥會迅速發(fā)生過敏反應。藥物的致敏性會終身存在，重復用藥時會再次發(fā)生過敏反應［12］，即表現為遲發(fā)型過敏反應。

筆者認為，急性左心衰竭有可能是藥物過敏反應病情惡化的又一臨床表現形式。姜俊杰等［13］對2009年1月—2012年12月國家藥品不良反應監(jiān)測中心疏血通注射液的SRS數據進行研究，結果表明，寒戰(zhàn)為可能的預警信號，提示臨床上使用疏血通注射液時，對于老年人、兒童、肝腎功能低下患者等較易發(fā)生不良反應的特殊人群，需注意預防發(fā)生全身性過敏反應，特別是寒戰(zhàn)，其風險有繼續(xù)增加的趨勢。

2.3 因果關系分析 文中列舉的4例急性左心衰竭患者，在用藥和時間上均存在合理的時間關系。患者1是在疏血通注射液靜脈滴注完畢后很短的時間發(fā)生了急性左心衰竭，用藥過程中有胸悶的癥狀，次日未再繼續(xù)使用;患者2發(fā)生在用藥的第11天，剛開始表現為寒戰(zhàn)，45 min后出現急性左心衰竭癥狀，給予停藥處理，未繼續(xù)使用;患者3發(fā)生在用藥的第2天，停藥及急救處理后好轉;患者4發(fā)生在用藥后第7天，當天未考慮用藥因素，未停用疏血通注射液，第8天使用后再次發(fā)生急性左心衰竭，才考慮停止疏血通注射液的使用。查閱文獻資料，未見疏血通注射液引發(fā)急性左心衰竭的報道。按照Naranjo計分推算法［14］對患者進行因果評價，本文4例均為可能。

2.4 引發(fā)急性左心衰竭的特點

2.4.1 老年患者 本文4例患者均為年齡＞65歲老年人，年齡分別為84歲、79歲、69歲和76歲。

2.4.2 基礎疾病復雜［15］本文4例老年患者均合并多種疾病，且有多年的較重基礎疾病史，患者1是腦梗死患者，高血壓病史10年余;患者2前列腺癌5余年，合并心肌梗死等心臟疾病;患者3入院時有糖尿病足，并有高血壓、肺部感染癥狀;患者4多年腦梗死病史，有高血壓、糖尿病及肺部感染。

2.4.3 用藥至發(fā)病時間的差異性 本文4例使用疏血通注射液至發(fā)生急性左心衰竭的時間有所不同，患者1用藥1 d;患者2用藥11 d;患者3用藥2 d;患者4用藥8 d。停藥及急救處理后，病情均較前好轉。

2.4.4 忽視相關癥狀 患者1用藥時出現胸悶未及時處理;患者2用藥前心肌酶及肌鈣蛋白水平異常升高;患者4用藥前雙側脛前皮膚、右膝部皮膚可見片狀“苔蘚化”樣皮疹。3患者和患者4用藥前均有肺部感染癥狀。

2.4.5 按照說明書用藥 按照疏血通注射液說明書使用要求，4例患者的用藥劑量、配伍溶媒、用藥時間及滴速均符合規(guī)定。

3 結語

本文所報道的疏血通注射液誘發(fā)急性左心衰竭在說明書及文獻中未見記載。推測其發(fā)生機制可能與過敏反應有關。急性左心衰竭有可能是藥物過敏反應病情惡化新的臨床表現形式。故臨床在使用疏血通注射液時，應詳細詢問患者病史、家族史，是否為過敏體質，包括有無藥物過敏史、食物過敏史及過敏性疾病史等。過敏體質、老年人、兒童、肝腎功能低下患者最好謹慎使用。用藥前，醫(yī)護人員要向患者詳細交代藥物作用、不良反應和注意事項。同時密切觀察患者反應，做好搶救的準備工作。一旦發(fā)生藥物不良反應，立即停止使用該藥物，同時采取相應的搶救措施，嚴密觀察生命體征，避免發(fā)生嚴重藥害事件。

［1］ Yin YS.Shuxuetong injection pharmacological effects and clinical application of new advances ［J］. Clinical Medical Engineering，2011，18(3):472-473.(in Chinese)

殷運收.疏血通注射液的藥理作用及臨床應用新進展［J］.臨床醫(yī)學工程，2011，18(3):472-473.

［2］ Zhi YJ，Zhang H，Xie YM，et al.Clinical outcomes research of Shuxuetong injection based on 59 287 cases in hospital information system ［J］.China JournalofChinese Materia Media，2012，37(18):2714-2717.(in Chinese)

支英杰，張輝，謝雁鳴，等.基于HIS系統(tǒng)的真實世界的59 287例疏血通注射液臨床實效研究 ［J］.中國中藥雜志，2012，37(18):2714-2717.

［3］ Li BQ，Lu ZP，Fang HZ，et al.Analysis of clinical use and safety for large samples of Shuxuetong injection［J］.Chinese Journal of Pharmacovigilance，2011，8(10):592-595.(in Chinese)

李百強，魯仲平，方洪壯，等.疏血通注射液大樣本臨床使用安全性分析 ［J］.中國藥物警戒，2011，8(10):592-595.

［4］ Kong FF，Tan XQ，Guo LJ，et al.Analysis of adverse drug reactions induced by Shuxuetong injection［J］.Chinese Journal of New Drugs，2011，20(11):1046-1050.(in Chinese)

孔飛飛，譚興起，郭良君，等.疏血通注射液的不良反應分析 ［J］.中國新藥雜志，2011，20(11):1046-1050.

［5］郭予武，陳遠林.參附注射液治療老年急性左心衰竭臨床觀察 ［J］.中國中醫(yī)急癥，2013，22(8):1414-1415.

［6］王吉耀.內科學 (上冊) ［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:187-196.

［7］陳建南，陳萍.急性左心衰竭215例臨床分析 ［J］.海南醫(yī)學，2010，20(18):32-33.

［8］ WangM， ZhangJ.Relevancebetween quality craft and safe medication of Shuxuetong injection［J］.China Journal ofChinese Materia Media， 2012， 37(18):2818-2819.(in Chinese)

王萌，張健.疏血通注射液的質量工藝與用藥安全的相關性［J］.中國中藥雜志，2012，37(18):2818-2819.

［9］ GuoXF， Wen ZH， XieYM， et al.Systematic analysis on clinical safety of Shuxuetong injection［J］.China Journal ofChinese Materia Media， 2012， 37(18):2782-2785.(in Chinese)

郭新峰，溫澤淮，謝雁鳴，等.疏血通注射液臨床安全性的系統(tǒng)分析［J］.中國中藥雜志，2012，37(18):2782-2785.

［10］ Shaiov VG，Sabbah HV，Shimoyama H，et al.Evidence of cardiocyteapoptosis in myocardium of dogs with chronicheart［J］.Am J Pathol，1996，148(1):141-149.

［11］ Li ZH， Bing OHL， Long XL， et al.Increased cardiomyocyte apoptosisduring thetransition to heartfailure in the spontaneously hypertensive rat［J］.Am J Physiol，1997，272:2313-2319.

［12］任德權，張伯禮.中藥注射劑臨床應用指南［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2011:30.

［13］ Jiang JJ，Xiang YY， Xie YM，et al.Spontaneous reportintg system data based on Shuxuetong injection adverse reactions signalwarning analysis［J］. China Journal of Chinese Materia Medica，2013，38(18):2994-2997.(in Chinese)

姜俊杰，向永洋，謝雁鳴，等.基于SRS數據的疏血通注射液不良反應信號預警分析 ［J］.中國中藥雜志，2013，38(18):2994-2997.

［14］ Naranjo CA，Busto U，Sellers EM，et al.A method for estimating the probability of adverse drug reaction［J］.Clin Pharmacol Ther，1981，30(2):239-245.

［15］何彌玉，黃春.老年人急性左心衰竭30例臨床分析 ［J］.中國社區(qū)醫(yī)師，2011，13(7):36.