下丘腦-垂體-性腺軸在FKBP12. 6缺失介導的性別差異性心肌肥大發生發展過程中的作用及其分子機制

肖云飛，鄧柯玉，王嬋娟，曾智雄，管小卉，汪玲芳，姬廣聚，壽偉年，辛洪波△(南昌大學轉化醫學研究院，江西南昌00;中國科學院生物物理研究所，北京00080;阜外心血管病醫院，北京0007)

下丘腦-垂體-性腺軸在FKBP12. 6缺失介導的性別差異性心肌肥大發生發展過程中的作用及其分子機制

肖云飛1▲，鄧柯玉1▲，王嬋娟1，曾智雄1，管小卉1，汪玲芳1，姬廣聚2，壽偉年3，辛洪波1△
(1南昌大學轉化醫學研究院，江西南昌330031;2中國科學院生物物理研究所，北京100080;3阜外心血管病醫院，北京100037)

目的:我們的前期研究發現，敲除FKBP12.6基因可導致成年雄性小鼠心肌肥大。本研究旨在探討FKBP12.6缺失導致性別差異性心肌肥大的分子機制。方法:手術摘除FKBP12.6基因敲除小鼠睪丸以觀察對心肌肥大的影響;放射性免疫檢測法(RIA)和ELISA法檢測FKBP12.6敲除小鼠17β-estradiol (E2)、testosterone (T)、LHβ和FSHβ分泌變化情況;建立垂體神經元LβT2 FKBP12.6shRNA載體穩定干擾細胞系，采用Fluo3-AM熒光探針檢測［Ca2 +］i; real-time PCR檢測LHβ、FSHβ、calcineurin(CaN)等mRNA表達變化;分離胞漿胞核蛋白，Western blot法檢測CaN、MCIP1.4、NFAT3、Nur77、Pin1等蛋白表達和核漿分布情況。結果:摘除雄性FKBP12.6基因敲除鼠的睪丸可顯著抑制心肌肥大的發生; FKBP12.6敲除小鼠心臟中可能促進心肌肥大的通路CaN和CaMKⅡ的表達和活性并未發生明顯變化;血清E2、T、LHβ及FSHβ水平與WT相比顯著上調，表明敲除小鼠性腺軸調控增強; LβT2 FKBP12.6干擾后［Ca2 +］i顯著上升;性腺軸相關基因LHβ、SF-1、Nur77和鈣離子相關基因CaN、MCIP1.4、SERCA2的mRNA表達顯著上調;胞漿中CaN和MCIP1.4蛋白水平上調; NFAT3、Nur77和Pin1核轉位明顯增加。結論: FKBP12.6缺失后垂體細胞內鈣離子水平上調，激活CaN/NFAT3通路，進而促進LHβ和FSHβ轉錄，導致下丘腦-垂體-性腺軸激活，從而誘發性別差異性心肌肥大。

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