低氧調控Sirt6的表達及其機制研究

徐　穎，劉亞利，陳國強，△(中國科學院上海生命科學研究院，上海交通大學醫學院健康科學研究所，上海0005)

低氧調控Sirt6的表達及其機制研究

徐穎1，劉亞利1，陳國強1，2△
(1中國科學院上海生命科學研究院，2上海交通大學醫學院健康科學研究所，上海200025)

低氧是腫瘤的重要微環境，它主要通過低氧誘導因子實現對腫瘤發生發展的調控。最近，我們報道多梳蛋白CBX4通過SUMO化修飾低氧誘導因子HIF-1，進而增加其轉錄活性，促進腫瘤新生血管生成和腫瘤轉移(Cancer Cell，2014，25: 118-131)。我們隨后的研究發現，經CBX4進行SUMO化修飾的HIF-1α不能結合Sirt6。后者是去乙酰化酶sirtuin家族中的一員，也可能是HIF-1轉錄活性的共遏制因子。有趣的是，我們發現低氧能夠下調Sirt6蛋白而非mRNA的表達。通過siRNA技術分別將低氧下發揮重要作用的兩個轉錄因子HIF-1α/HIF-2α進行knockdown后發現，HIF-2α而不是HIF-1α介導了低氧對于Sirt6的調控。在常氧下轉染HIF-2α能夠劑量依賴地減少Sirt6的表達。低氧和過表達HIF-2α都能夠縮短Sirt6蛋白的半衰期。同時，在分別加入蛋白酶體抑制劑MG132、PS-341或溶酶體抑制劑CQ，發現Sirt6是通過蛋白酶體途徑而非溶酶體途徑發生降解。在此基礎上，我們進一步通過雙熒光蛋白檢測系統尋找低氧下加速Sirt6降解的泛素E3連接酶。

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