絕經前乳癌的輔助內分泌治療—SERMs

作者單位：1 510220中山大學孫逸仙紀念醫院乳腺腫瘤醫學部2 510260廣州醫學院第二附屬醫院乳腺外科

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絕經前乳癌的輔助內分泌治療—SERMs

顧 然1楊雅平1賈海霞2胡 越1劉鳳桃1蘇逢錫1

作者單位：1 510220中山大學孫逸仙紀念醫院乳腺腫瘤醫學部2 510260廣州醫學院第二附屬醫院乳腺外科

【摘要】他莫昔芬在絕經前乳癌輔助內分泌治療中仍占主導地位。本文回顧他莫昔芬在乳癌患者中的應用和存在的問題，關注托瑞米芬在絕經前乳癌患者輔助內分泌治療中的新進展，并對比兩者的療效和安全性。

【關鍵詞】絕經前；乳癌；受體陽性；他莫昔芬；托瑞米芬；雌激素受體調節劑

他莫昔芬、卵巢抑制、化療（這里是指化療導致閉經間接發揮的內分泌治療功效）在絕經前乳癌患者內分泌治療中都占重要地位。2009年St Gallen國際專家組共識認為：他莫昔芬或他莫昔芬+卵巢功能抑制治療5年都是絕經前乳癌的標準輔助內分泌治療方法［1］。本文以他莫昔芬在乳癌中的應用史和存在的問題為依據，探討他莫昔芬和托瑞米芬這兩種藥物在絕經前乳癌輔助內分泌治療中的選擇應用。

1　他莫昔芬

他莫昔芬的藥理作用有雌激素作用、抗雌激素作用、生精和促排卵作用、抗腫瘤作用等等。最早用于治療不孕癥，它能刺激睪丸Leydig細胞產生精子和促進卵泡發育、成熟、排卵和黃體形成；還可與乳腺、子宮內膜和卵巢惡性腫瘤細胞的雌激素受體結合，有效地抑制腫瘤生長。近年來主要廣泛用于女性排卵障礙、黃體功能不足、乳腺疾病、婦科惡性腫瘤和男性特發性精子減少癥等方面的治療。另外，他莫西芬還有抗真菌功效等等。

他莫昔芬最早應用于乳癌始于1971年，Cole等人將其用于治療晚期乳癌并取得很好療效。接下來的大量臨床試驗也都證實了他莫昔芬在晚期、轉移性乳癌患者中姑息治療的有效性。他莫昔芬在轉移性乳癌中療效得到肯定之后，人們開始研究其在輔助治療中的作用。結果表明，他莫西芬可以用于各個年齡、分期的乳癌。另外，他莫西芬還可以預防高危人群乳癌的發生［2］。

對于絕經前乳癌，1998年以前，單用他莫西芬被認為療效不足。1998年，早期乳癌試驗合作組總結發現，絕經前受體陽性乳癌接受他莫昔芬治療明確獲益，無論是否接受化療。至2005年，世界上大部分地區已將受體陽性絕經前患者化療后加用他莫西芬治療作為臨床常用策略。然而，隨著近幾年AIs在絕經后乳癌中的療效得到進一步證實，絕經前患者雖然沒有他莫西芬的使用禁忌癥，有些醫生總是會建議她們采取卵巢抑制+芳香化酶抑制劑的方法治療，其實對于絕經前這類患者來說，前者療效是否更好尚無定論，并且存在卵巢抑制不徹底的弊端［3］。AIs會有助于卵巢功能的恢復，所以應用時需要連續監測卵巢功能，而當血漿中雌激素處于較低水平時，現有的檢測其含量的免疫方法還不夠精確，特別是對于服用依西美坦的患者，由于在測定時代謝產物的干擾，檢測結果總是偏高一些。雖然還有一些基于質量光譜學理論的檢測方法，但價格昂貴，出結果太慢，而且對于極低的雌激素水平檢測靈敏度也不高。所以，對絕經前患者，他莫西芬當前仍不失為標準的治療方法。

他莫西芬對絕經后乳癌患者會發揮的一些類雌激素作用可以防止骨成分丟失從而保護腰椎、降低循環中膽固醇含量等。這種作用同樣會起一些負面作用，主要是可能會增加子宮內膜癌、血栓栓塞疾病、眼底病變發生風險。其他一些副作用包括惡心、嘔吐、腹瀉、月經失調、陰道出血、顏面潮紅、脫發、皮疹、頭痛、眩暈、體重增加、水腫、骨痛、腫瘤處疼痛。長期大量使用可出現視力障礙，偶有白細胞和血小板減少；偶有會陰部瘙癢、白帶增多；有時可引起高血鈣癥，1～2周內發生［4］。這些副作用相對來說危害性較低。但這些多少還是限制了他莫西芬在健康高危人群中預防乳癌的應用。

2　托瑞米芬

由于使用他莫昔芬的患者有相當一部分因為嚴重不良事件停藥，人們一直在開發研究新藥。在合成的他莫西芬衍生物中最終發現了Fc-1157a這種物質，即托瑞米芬。托瑞米芬藥動學特性與他莫昔芬類似，但由于托瑞米芬分子上的氯原子在代謝時沒有裂開，其化學產物與他莫西芬是不同的［5］。在動物毒性實驗中，動物對托瑞米芬的耐受性很好。絕經后健康志愿者服用托瑞米芬的1期臨床試驗中，單次劑量或連續5天總劑量低于或等于460 mg，顯示沒有副作用發生。在劑量為680 mg時，5個人中有2個出現眩暈和頭痛。在68 mg/d的劑量時，托瑞米芬對人陰道上皮細胞發揮抗雌激素作用。2期臨床試驗也證實托瑞米芬有潛在抗腫瘤作用。

上世紀90年代，大量臨床試驗表明托瑞米芬和他莫西芬在治療復發、轉移患者上的療效和安全性相當。2004年，老年絕經后乳癌初始采取托瑞米芬治療取得了很好的療效［6］。同年IBCSGT12-93和14-93試驗表明，對早期圍絕經期、絕經后淋巴結陽性乳癌，托瑞米芬和他莫西芬同樣有效。2010年，北美1813名早期受體陽性乳癌分別采取他莫西芬和托瑞米芬治療，兩者療效相同，不良反應情況相似（托瑞米芬組發生骨轉移和局部復發稍高，但沒有統計學意義）。跟隨他莫昔芬這種治療乳癌的一線代表藥物，托瑞米芬以它相當的療效也逐漸確立了“他莫西芬同類藥物”的地位，而且當前的兩藥之間的對比研究熱潮仍在繼續［7-8］。

這些研究的主體多是絕經后或圍絕經患者，針對絕經前患者的兩藥對比試驗很少，很多試驗由于患者入組太慢或病例太少而中途中斷，或得出的結果信服度太低。目前比較有意義的試驗多集中在日、韓等年輕乳癌患者比例較多的亞洲國家［9］。

3　托瑞米芬和他莫西芬的安全性對比

3.1 對側乳癌的發生和第二非乳腺原發癌的發生

他莫西芬會降低所有患者對側乳癌發生，尤其是在在絕經前患者中，無論受體陽性還是陰性。2009Li CI等人發現，應用他莫西芬超過5年，會降低受體陽性乳癌對側乳癌發生率，但會增加受體陰性患者對側乳癌發生風險。尚沒有托瑞米芬的相關結果總結。

對于子宮內膜癌的發生，臨床試驗的結果各不相同。2004年芬蘭對比兩者治療絕經后淋巴結陽性乳癌，共899例患者中，他莫西芬組出現2例子宮內膜癌，托瑞米芬組沒有子宮內膜癌發生。IBCSG第一批試驗結果報告（IBCSG試驗12-93、14-93）兩種藥物引起子宮內膜癌沒有統計學意義。2006年Harold A. Harvey等人發現：托瑞米芬可能沒有引發新的內膜癌，但是會在初始治療不久增強腫瘤生長而暴露出潛在的腫瘤；在他莫西芬治療期間出現的良性子宮病變會在改用托瑞米芬之后停止進一步惡化；動物實驗中托瑞米芬所表現出來的更低的基因毒性可能是一個有利因素，需要長期對患者隨訪來印證托瑞米芬是否會降低繼發內膜癌。2007年，評估韓國273例患者子宮內膜發現托瑞米芬沒有改變或惡化之前因使用他莫昔芬而引起的子宮異常。2009年，IBCSG試驗發現組間第二非乳腺原發腫瘤發生無明顯差異（托瑞米芬組發生率稍低）。由于內分泌治療引起的子宮內膜癌發生率太少，故尚無定論。人體試驗中未發現他莫西芬增加肝癌發生的證據，而在托瑞米芬的治療患者中從未出現過治療相關的肝癌。故SERMs不會增加肝癌的發生率。

3.2 心血管和脂類代謝

他莫西芬和托瑞米芬對脂類代謝都是有益的。所有抗雌激素類藥物都會降低血脂，可以保護心肌，防止心肌梗死發生。他莫西芬不會降低心肌梗死發生率，但心肌梗死相關死亡率明顯下降。盡管他莫西芬對心血管有潛在好處，一項隨機乳癌預防試驗（BCPT）表明，他莫西芬和安慰劑對比，對心血管并無害處，但也沒有表現出益處。對于心血管影響方面，兩藥無差別。

3.3 肝毒性和對骨的影響

已經發現幾例他莫西芬引起的脂肪性肝炎，而在托瑞米芬治療中則很少發生。長期接受他莫西芬治療的患者脂肪肝（NASH，非酒精性脂肪肝）發生率是30%～43%，而托瑞米芬組僅為7.7%，而且后者所致的脂肪肝遠沒有前者程度嚴重，也沒有出現肝轉氨酶異常的情況。他莫西芬會降低絕經前患者的骨質密度，卻不會誘導絕經后患者發生骨折，反而還有輕微骨保護作用［10］。對于絕經后患者，托瑞米芬改善骨密度的程度和他莫西芬大致相同或略小。

4　結論

托瑞米芬的療效基本已經證實，但在安全性方面還有很多地方沒有定論，特別是用于絕經前患者的安全性數據更少。托瑞米芬在安全性方面和他莫西芬相比究竟有沒有絕對優勢，需要更新更多的臨床試驗來反復驗證。絕經前和絕經后患者體內雌激素水平不同，會不會影響雌激素受體數量的改變，從而使SERMs在這兩類患者中對雌激素受體競爭作用情況有所不同？能否找到預測因子，來預測針對患者個體，哪種藥物更加有效、更加安全呢？

參考文獻

［1］ 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會.中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2007版）［J］.中國癌癥雜志，2007，17（5）：410-428.

［2］ 張斌.老年人乳腺癌［J］.中國癌癥雜志，2005，15（5）：422-425.

［3］ 湯立晨，狄根紅，邵志敏，等.年輕乳腺癌患者診療進展［J］.中華腫瘤防治雜志，2009，16（17）：1351-1354.

［4］ 吳潔，劉忠厚.選擇性雌激素受體調節劑在絕經后骨質疏松癥治療中作用的研究進展［J］.中國骨質疏松雜志，2008，14（11）：831-838，822.

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［6］ 吳世凱，宋三泰.老年乳腺癌臨床的實踐和思考［C］.//第三屆中國腫瘤內科大會論文集，2009：228-230.

［7］ 田麗軍，徐兵河.托瑞米芬和他莫昔芬對血脂影響的對比研究［J］.實用癌癥雜志，2004，19（5）：520-522.

［8］ 王明浩，姜軍.托瑞米芬治療乳腺疾病的臨床研究進展［J］.中華乳腺病雜志（電子版），2013，7（2）：51-55.

［9］ 李青.年輕乳腺癌術后輔助內分泌治療的策略［C］.//第三屆中國腫瘤內科大會論文集,2009：252-254.

［10］ 梁宇光，高洪志，林麗娜，等.枸櫞酸他莫昔芬緩釋片在健康人體的生物等效性［J］.中國臨床藥理學雜志，2007，23（3）：195-198.

Adjuvant Endocrine Therapy of Premenopausal Breast Cancer-SERMs

GU Ran1YANG Yaping1JIA Haixia2HU Yue1LIU Fengtao1SU Fengxi11 Department of Breast Surgery， Breast Tumor Center， Sun Yat-Sen Memorial Hospital， Sun Yat-Sen University，510220 Guangzhou，China；2 Department of Breast Surgery，The Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510260，China

【Abstact】

Tamoxifen is the primary adjuvant endocrine therapy for women of premenopausal breast cancer. We summarized points of debate in the history of tamoxifen and toremifene as endocrine therapy for premenopausal patients，compared effective and side effects of them.

【Key words】Premenopausal，Breast cancer，Estrogen/progesterone receptor positive，Tamoxifen，Toremifene，SERMs

doi：10.3969/j.issn.1674-9316.2015.26.074

【文章編號】1674-9316（2015）26-0102-03

【文獻標識碼】B

【中圖分類號】R969.1

通訊作者：蘇逢錫 Email：dodo625@126.com