基于案例探討臨床研究中的倫理難題*

梁立智，柴華旗，李紅英，徐溢濤，眭文潔

(1首都醫科大學衛生管理與教育學院，北京 100069，LucyLLZ@163.com;2南京醫科大學附屬蘇州市立醫院本部，江蘇 蘇州 215000; 3蘇州大學附屬第一醫院倫理委員會，江蘇 蘇州 215006)

基于案例探討臨床研究中的倫理難題*

梁立智1，柴華旗2**，李紅英3，徐溢濤3，眭文潔3

(1首都醫科大學衛生管理與教育學院，北京 100069，LucyLLZ@163.com;2南京醫科大學附屬蘇州市立醫院本部，江蘇 蘇州 215000; 3蘇州大學附屬第一醫院倫理委員會，江蘇 蘇州 215006)

近年來隨著臨床研究數量的大幅提升，有關受試者保護的新問題不斷挑戰著研究者和倫理委員會的倫理智慧。基于既往倫理審查的經驗，總結梳理幾個典型的臨床研究案例，涉及研究目的、知情同意、研究損害賠償等實踐倫理內容，分析其倫理問題，并提出相應的對策，供臨床研究者、機構倫理委員會及決策部門參考。

臨床研究;案例探討;知情同意;倫理難題

我國《藥物臨床試驗管理規范》《涉及人的生物醫學研究管理辦法》《醫學科研誠信和相關行為規范》等法律法規已相繼出臺，其目的是規范和指導研究者在其臨床研究活動中，最大限度降低受試者風險，維護其正當權益。然而，近年來生物醫學的迅猛發展不斷推動臨床研究數量的大幅增加，有關受試者保護的新問題不斷挑戰著研究者和機構倫理委員會的倫理智慧，如對研究目的的倫理辯護，對研究過程中知情同意的倫理審查，對研究損害賠償的應對等。本文依據既往倫理審查的經驗，總結幾個典型案例并做以分析，供各方研討和進一步研究，為解決臨床研究者的倫理困惑提供助益。

1 超說明書用藥的倫理依據

雖然《中華人民共和國藥品管理法》(以下簡稱《藥品管理法》)［1］早已出臺，但是為了達到預期療效，減輕患者對藥品的不良反應，延長患者生命，臨床研究者有時會超適應證、超劑量或改變用藥途徑等超說明書給患者使用臨床藥物目錄中的藥物。然而超說明書用藥的行為能否得到倫理辯護?這是倫理委員會時常面臨的倫理難題。

案例1:某輔助生殖中心根據其他中心治療情況和境外研究報道，向倫理委員會提出申請，擬常規用“來曲唑給相關女性促排卵”治療不孕癥。倫理委員會初審未受理，理由是:根據國外研究自行擴大藥品適應證，不符合《藥品管理法》，為非法用藥，是臨床醫師“治療與研究”相混淆的常見問題，自行擴大適應證可能加大患者及子代風險，醫生及管理者將會承擔法律責任。如果希望驗證其臨床效果，該輔助生殖中心應按國家相關規定，先申請一定例數的臨床試驗，每例隨訪跟蹤2－3年，再根據有效性及安全性與藥廠共同申請擴大適應證臨床試驗，上市說明書根據試驗結果批準修訂后才可常規應用。之后，該中心負責人第二次提出申請，并附來曲唑促排卵安全理由如下:①說明書告知來曲唑危害胎兒，即禁用于孕婦，擬在未孕患者卵泡期運用;②卵泡期運用來曲唑促排卵，來曲唑用后一般停藥3天左右復診，監測后加HMG繼續促排至卵泡成熟，說明書提示來曲唑2天藥效基本可消除，且不會在體內堆積;③來曲唑與克羅米芬比較，一是促排卵不良結局的比較，來曲唑更易誘發單卵泡排卵，大大降低了多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征的風險，而克羅米芬用于卵巢高反應患者易使多個卵泡同時發育，周期取消率高;二是來曲唑不抑制雌激素受體，不影響內膜生長，而克羅米芬有輕微抗雌激素作用，致后期內膜變薄，不得不補充外源性雌激素。因此，第二次申請獲得了倫理委員會的批準。

可以說，人類輔助生殖技術的臨床應用及研究在我國是同步進行的，目前許多輔助生殖中心為提高本中心治療周期妊娠率，僅根據國外藥物研究性報道文獻，未開展該藥相關促排卵的安全性及有效性的臨床研究，直接自行擴大適應證，給一些不育不孕婦女使用。然而，這種行為的正當性值得我們探討。

1.1 輔助生殖中心缺乏來曲唑用于促排卵的安全性及有效性數據

來曲唑(Letrozole)化學名為1－［雙(4－氰基苯基)甲基］－1，2，4－三氮唑，是Novartis公司首先開發的第三代芳香化酶抑制劑，1996年首次在英國上市，1997年在美國上市，目前已在30多個國家和地區上市用于一線治療晚期乳腺癌，并廣泛用作乳腺癌的二線用藥。國內江蘇恒瑞醫藥股份有限公司于1999年取得生產批文，商品名芙瑞。諾華公司的來曲唑也于2003年在我國上市，商品名弗隆。來曲唑通過抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用。與其他芳香化酶抑制劑和抗雌激素藥物相比，來曲唑的抗腫瘤作用更強。研究顯示該藥有危害人類胎兒的明確證據。適應證為絕經后晚期乳腺癌患者，多用于抗雌激素治療失敗后的二線治療。然而，用于婦女促排卵助孕，近期、遠期效應及安全性缺乏大樣本數據信息。

1.2 超說明書用藥給不孕不育婦女，不符合FDA相關規定和《藥品管理法》

FDA規定妊娠藥物分級，依據調查或市場經驗等研究顯示，該藥品有危害人類胎兒的明確證據，但在某些情況如孕婦存在嚴重的、危及生命的疾病，沒有更安全的藥物可供使用，或藥物雖安全但使用無效，孕婦用藥的利益大于危害。按《藥品管理法》，該輔助生殖中心使用來曲唑，為自行擴大產品適應證。

1.3 醫療機構的審批及患者及家屬的知情同意

根據《醫療機構管理條例》及《執業醫師法》相關條款，醫療機構可以審議批準臨床實驗性治療用藥，且需征得患者及家人同意。然而，這一規定與《藥品管理法》相沖突，臨床實驗性治療是在目前沒有有效辦法挽救患者生命或阻止其疾病傳播等情況下，在一定理論和反復的臨床前研究基礎上，開展的實驗性臨床醫療活動。因其具有較高的風險，所以上述法規要求，必須經醫療機構審議批準，并征得患者及家人同意。如果倫理委員會批準臨床實驗性治療，即意味著醫療機構及其倫理委員會違背了《藥品管理法》。那么在什么情況下這種行為才被允許呢?倫理委員會是否有權批準擴大適應證用藥?對于倫理委員會而言，需要有上級政府部門或本醫院的文件方可執行。那么《藥品管理法》是否要為此讓路或修改呢?這些問題都亟待政府的相關部門予以解決。

2 防止以研究或開展臨床新技術之名的營銷活動

近年來為了經濟利益、學科或個人事業發展的目的，許多臨床研究者在相關企業資助下，借研究或開展新技術之名承接相關項目。這種行為產生的倫理問題亦應引起倫理委員會的重視和識別。

案例2:某藥企將上市一種精神科抗焦慮藥，企業銷售人員與相關學科的醫學專家溝通后擬向倫理委員會提交申請，前來倫理辦公室咨詢。在咨詢中，倫理委員會工作人員了解到:該抗焦慮藥是上市藥，申辦者想以藥企名譽資助發起“一項臨床觀察性療效研究”，收集臨床常規用藥患者的一些相關資料;申辦者認為該上市藥對患者沒有損害，所以不會免費提供藥品和檢測項目，也不會承擔藥物造成的損害，但會給研究者提供一定的研究費。對此，倫理委員會工作人員的答復是:①研究是探討臨床或醫學基礎難題，尋求解決臨床診療難題或理論性依據，要求有相關依據和明確合理的研究目的;②研究要有經費支持(請同時提供相關公文);③藥品研究要按《藥物臨床試驗管理辦法》(GCP)［2］相關規定進行，即申辦者承擔研究用藥和研究所需相關檢測項目的費用，以及受試者因參與研究所致損害和補償。由于沒有看到申辦者的具體方案和相關性材料，僅從企業咨詢者所言判斷，不難排除這項所謂的“臨床觀察性療效研究”是以營銷為目的的行為，按GCP等相關規定不能受理此項目。

案例3:某院婦產科擬向倫理委員會提交一項臨床新技術的審查申請，即用意大利某公司生產的宮頸擴張管縮短產程，他們打算直接將宮頸擴張管用于自然分娩的產婦，每條收取600多元的費用。對此，倫理委員會未予批準，理由是:宮頸擴張管早在20世紀70年代普遍用于中期妊娠引產的水囊引產術，90年代國內已有測壓力宮頸擴張棒上市，但因其存在操作麻煩、增加產婦費用、易引發感染和損傷等風險問題，許多機構及產科醫生多不選用該方法;而實際上宮頸擴張管的成本不足5元，但是企業及申請者欲收取產婦每條600多元的費用，這是典型的打著新技術的旗號進行營銷的行為，而并不是所謂的新技術。

這兩個案例的共同特點是:①以臨床研究者或申辦者的名義開展相關性臨床研究;②多涉及到上市藥品或上市的醫療器械產品;③或以申辦者臨床觀察性研究為名的產品及臨床資源摸底性研究;④研究所需的相關診療項目還常常被移花接木地由受試者承擔;⑤將臨床試驗或研究當作臨床常規診療提供給患者，收取費用。

那么，如何防止以新技術引進、試驗或研究之名的營銷活動?對此，倫理委員會不僅要有識別能力，還需有有效的應對和防范的管理辦法。根據GCP的相關規定，筆者認為應對和防范該行為的方法，即要求研究方案必須滿足以下四個條件:①目的明確，研究所需用藥或產品由申辦者免費提供;②與研究相關的檢測由申辦者免費提供;③申辦者還需負責承擔受試者損害時的診療費和適當補償;④申辦者應為研究者提供經濟保證。只要阻斷申辦方或研究者通過臨床研究從患者獲取經濟利益的渠道，申辦者或研究者感到得不償失，自然會知難而退，進而保護受試者的應有利益和維護正常的醫療和科研環境。

3 利益沖突下的知情同意問題

知情同意是涉及人的生物醫學研究的重要內容之一，然而在臨床試驗中，研究者在對患者實施知情同意的時候，常常面臨個人利益與受試者利益的沖突。為了維護受試者的正當利益，如何監管臨床研究者對受試者的知情同意成為倫理委員會不可推卸的重要責任。

案例4:體內鐵過載、Ⅸ因子、Ⅹ因子的臨床試驗或上市后產品說明書上明確注明“血友病……患者使用后機體會產生相應抗體”，然而在實際臨床試驗中，研究者在對受試者的告知時忽略了這句話，而且這句話也常常未引起倫理委員會及許多臨床醫務人員、患者及其家屬的注意。可以說，這句話實質上闡述了藥品使用的“依賴性后果”，即患者使用該產品后機體會產生相應抗體，未來發病出血時，使用其他藥物均無效，必須使用Ⅸ因子、Ⅹ因子，然而這種藥物是進口藥，價格昂貴，會給患者帶來巨大的經濟負擔。

隨著該類藥的上市，相關研究仍有增無減，如何有效防范人為造成的醫源性藥品依賴?如果在臨床研究中缺乏科學有效的監管機制，那么在維護受試者應有權益的問題上只能訴諸于研究者的良心和自律，然而這往往是不切實際的。因此，倫理委員會和相關管理部門不能僅僅諸于研究者的個人良知，應首先對該問題予以重視，盡早制定出相應的監管機制。建議采取如下防范措施:①使研究者深入認識到知情同意和維護受試者利益具有“至少雙贏”的重要性——不僅尊重和保護受試者，還有利于受試者更好地配合臨床試驗;②在產品說明書、申辦者知情同意書上對于特殊風險應有突出標識和詳細講解;③倫理委員會在隨訪受試者的時候應檢驗受試者是否知道試驗的特殊風險，研究者是否予以特殊解釋。

案例5:根據某境外研究者的發現，一上市抗病毒藥可治療一種難治的某系統疾病，國內研究者效之，計劃用該藥給250例患者使用，并觀察其療效(觀察并收集臨床、實驗室相關檢測指標)。然而，當倫理委員會問研究者如何招募250名受試者的時候，研究者的答復卻是臨床常規治療中的患者都是受試者，只需給患者的處方中增加抗病毒藥即可。對于該項目，倫理委員會未予批準。因為研究者采取欺騙的手段，在沒有告訴患者有關研究的任何信息的情況下，把自己的患者納入受試者服用抗病毒藥，這不僅是將臨床研究與臨床治療混淆的問題，更是無視尊重受試者的問題，其結果是研究者為了個人的短期利益(如簡化臨床試驗程序、節約個人時間和成本等)而損害了臨床研究的長期利益。

因此，基于這兩個知情同意的案例，可以看到知情同意不僅僅是尊重和保護受試者的利益，還是對臨床研究可持續性發展的基本科研態度。漠視知情同意，其結果既傷害了受試者，也損害了臨床研究。

4 有關臨床試驗的損害賠償問題

任何臨床研究都無法杜絕或避免試驗本身給受試者帶來的不同程度的傷害或風險，所以，為了維護受試者的正當權益，有關臨床試驗損害賠償的問題也是研究者和倫理委員會不可忽視的重要內容。

案例6:一項隨機雙盲比較 XXX與阿司匹林(ASA)在維生素K拮抗劑治療失敗或不適用的房顫患者中預防卒中的作用的Ⅲ期臨床試驗，受試者為男性，83歲，胸悶10余年，參與該研究二個療程后，慢性心衰住院，好轉后準備出院的前一天晚突然無明顯病灶下消化道大出血約1500ml，經積極搶救無效，2天后死于心肺衰竭。研究者稱:患者死于慢性心衰(疾病死亡)。但倫理委員會的審議是:無法排除與試驗藥無關，請嚴格按GCP要求，履行各方職責。申辦方則聲稱:研究者認為與研究可能無關，受試者未提出申請，因此不予賠償。

《赫爾辛基宣言》“涉及人類受試者的醫學研究倫理原則”中的第8條規定:“若醫學研究的根本目的是為產生新知識，則此目的不能凌駕與受試者個體的權利和利益之上”。［3］當前，附屬于市場化的醫療機構的倫理委員會，審議和決定難以回避其自身利益、情感、權勢判斷的結果，以至受試者利益很難得到保護。如何維護受試者的正當權益正面臨著現行體制、利益沖突的挑戰。

受試者在臨床試驗中的相關損害為什么不能獲得應有的賠償呢?通常情況下，損害賠償程序的開始是由受試者提出申請或由研究者主動提供與臨床試驗相關性證明。然而，若將其付諸實踐，卻存在諸多障礙。一方面，受試者死亡而家屬不知情，研究者又不敢如實告知的情況下，受試者方無法提出申請;或者受試者死亡，家屬本不知情，但是在清理遺物時可能會發現，醫療機構及研究者將可能承擔不應承擔的責任。另一方面，研究者也可能不主動提供與臨床試驗相關性證明，甚至不提供，而是將受試者的死因盡可能歸為疾病。

另外，即使對受試者給予損害賠償，如申辦者提供保險公司理賠申請或申辦者直接理賠，那么在賠償方式上仍然存在不合理、不公正的問題。一是，保險公司或申辦者僅承擔醫保報銷以外受試者自行負擔的部分醫藥費，而不予以其他賠償，如北京藥物臨床試驗首例司法建議案中的有關損害賠償問題;［4］二是，申辦者采取境內外有別的賠償方式，對境內的賠償明顯少于境外。

可以說，我國臨床研究大多數未按方案計劃及知情告知履行賠償，甚至在發生意外后干脆告知不負責。究其原因，主要是研究者認識不足、倫理審查的監管缺失、申辦者商業行為所致。當下醫療環境惡化，研究者對知情同意敷衍了事，以自身利益為重，瞞天過海行為不能排除，知情同意的質量和效果無法保證。受醫院決策者的權力和意志影響，機構倫理委員會首先維護的是醫院及醫務人員的利益，當損害發生時，只是依據研究者任務性上報風險，不開展實質性跟蹤或現場審查，監管缺失，患者及受試者利益很難得到維護。因此，亟待建立和完善臨床試驗損害賠償程序及監管，也亟待加強倫理委員會的能力建設和科研人員倫理意識的培訓。

5 討論及建議

當前，我國臨床試驗在各大醫療機構如火如荼地開展著，這種繁榮既可以歸因于生物醫學技術本身的快速發展，也可以歸因于我國將科研成果作為醫療機構重要的評價指標之一。在為我國臨床研究者所取得的科研成果嘖嘖稱贊之余，也不免為臨床科研的前行之路捏把汗，越來越認識到倫理委員會的責任之重。

深諳臨床實踐工作的人都知道臨床研究在臨床工作中所面臨的挑戰與阻礙。如果研究者已被臨床實踐弄得焦頭爛額，他們如何保障有充足的精力和時間投入到研究中?如果研究者從事科研的動機在某種程度上是為了晉升職稱或個人榮譽，以至探求真知的研究興趣和熱情已在繁重的臨床工作壓榨下大打折扣，他們如何永葆嚴謹的科研態度和堅守為了全人類福祉的科學信仰呢?如果研究者對自己的處境都感到不公平，他們如何秉持公正維護受試者的利益呢?這些集中反映了臨床研究者可能將個人的研究目的置于受試者的利益之首的問題，而這一點在目前醫療機構中比較普遍，需要引起機構倫理委員會的高度重視。然而，目前，我國科研項目監管多停留于形式，甚至有缺乏監管意識的危險。因此，如何真正維護受試者利益的問題亟待倫理委員會腳踏實地地予以解決。

在此，筆者認為需要落到實處的細節工作有如下幾個方面:一是，倫理委員會成員應提高倫理審查的責任意識和不良項目的識別能力;二是，倫理委員會應制定行之有效的監管機制，特別不能忽視對臨床試驗的重要過程和遠期效果的監管;三是，倫理委員會對醫務人員的倫理培訓不能流于形式，培訓內容應能夠解決研究者的實際問題;四是，倫理委員會在審查過程中如發現與現行政策法規有沖突之處，有責任向上級主管部門報告。

(致謝:衷心感謝北京協和醫學院人文和社會科學學院翟曉梅教授、張新慶教授給予的指導和幫助!)

［1］ 中華人民共和國第九屆全國人民代表大會常務委員會第二十次會議.中華人民共和國藥品管理法(主席令第45號)［Z］.2001－2－28.

［2］ 國家食品藥品監督管理局局務會.藥物臨床試驗質量管理規范(局令第3號)［Z］.2003－8－6.

［3］ WMA Declaration of Helsinki－Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects［Z］.2013，10.

［4］ 孫瑩.北京朝陽法院就拜耳保險賠償案向兩單位發司法建議［EB/OL］.http://china.cnr.cn/ ygxw/201303/t20130325_5122220 18.shtml，2013－03－25.

Considerations on Ethical Issues of Clinical Research Based on Case Study

LIANG Lizhi1，CHAI Huaqi2，LI Hongying3，XU Yitao3，SUI Wenjie3
(1 School of Health Administration and Education，Capital Medical University，Beijing 100069，China，E－mail:LucyLLZ@163.com;2 Suzhou Municipal Hospital，Nanjing Medical Universtiy，Suzhou 215000，China;3 Ethics Review Committee，First Affiliated Hospital of Suzhou University，Suzhou 215006，China)

In recent years，with dramatic increase of the number of clinical studies，researchers and ethical committees face with the new challenge of ethical issues about protection of subjects.Based on the experience of previous ethical review，this article summed up a few typical cases of clinical research，involving the practical ethical issues，such as the goal of research，informed consent，and compensation for damage caused by research.And then it analyzed the ethical issues in these cases，and proposed some suggestions for the reference of clinical researchers，ethical committees and policy makers.

Clinical Research;Case Study;Informed Consent;Ethical Issue

R－052

A

1001－8565(2015)03－0318－04

2015－01－29〕

〔修回日期 2015－04－27〕

〔編 輯 李恩昌〕

2014年度教育部人文社會科學研究青年基金項目(14YJC720016)

** 通訊作者，E－mail:chq8811@126.com