軟骨損傷修復治療的最新進展

孫禮氓 張文濤300安徽醫科大學碩士研究生58035北京大學深圳醫院運動醫學與康復科

軟骨損傷修復治療的最新進展

孫禮氓1張文濤2
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關節軟骨損傷是臨床骨科的一個常見疾病，且隨著社會發展、人們生活水平的提高以及人口老齡化現象的日益加重，其發病率也在逐漸增加。因此，如何更好地修復關節軟骨、緩解疼痛、提高患者生活質量成為了骨科臨床上一個亟待解決的問題。本文就軟骨的功能、損傷機制以及軟骨修復組織工程來闡述國內外在軟骨損傷修復領域的研究進展。

軟骨損傷；治療；進展

本文就軟骨的功能、損傷機制以及軟骨修復組織工程來闡述國內外在軟骨損傷修復領域的研究進展。

關節軟骨的結構及功能

關節軟骨分為淺、中、深3層區域，每層區域都有自己獨特的蛋白質排列結構。其中，軟骨表層分泌的淺表層蛋白（SZP）具有能夠減少關節摩擦并能起到保護關節軟骨表面的軟骨源細胞的作用。因此，當軟骨淺層出現缺損時，關節面變失去了原有的保護作用，會進一步加重軟骨損傷。岳珍等研究的髕骨小循環學說[1]，指出關節內營養主要依靠擠壓作用。

軟骨的損傷與修復機制

關節軟骨的損傷：①關節的急性扭傷：運動損傷或者挫傷。Shapiro等報告[2]，若成年人軟骨缺損直徑＞3 mm，則軟骨不能通過自身的修復而生長完整。②過度運動：長期的高負荷運動或者運動方式不當容易導致軟骨軟化。曲綿域等研究顯示長時間的活動或者肌肉收縮均可引起軟骨軟化[3]。③缺乏運動：關節的活動有利于軟骨的新陳代謝。邱宜興等的研究表明位于功能位的兔子較位于伸直位的兔子較遲出現關節軟骨退行性改變[4]，說明運動是維持軟骨功能的一個重要方式。

修復：威廉·亨特在1743年首先總結：“潰瘍軟骨被普遍認為是一個非常的麻煩的疾病，當它被破壞時，它再也不能恢復過來”。人們一直在進行各種各樣的臨床研究，到現在，仍沒有發現確切的治療方法可以使損傷的關節軟骨的完全恢復到原來的表型。目前主要的修復軟骨損傷方法總結如下：①軟骨下鉆孔（微骨折）技術：研究表明，微骨折術可以使缺損的關節軟骨表面形成纖維軟骨樣組織。利用微骨折錐在軟骨下骨進行鉆孔，使骨折突破軟骨下骨，到達骨髓，致使髓腔內的小血管破裂出血，所滲出的血液流至缺損的軟骨表面，便在軟骨表面形成一層纖維性的血凝塊。當不過度負荷的情況下，髓腔內未分化成熟的具有多向分化潛能的間充質干細胞逐漸向軟骨表面的血凝塊中生長，進而對關節腔內的獨特信號進行表達，分化成為軟骨樣細胞，表達軟骨細胞的特性。新生的軟骨細胞組織形態相似，但結構不穩定，在外力負荷下容易脫落、變性等。但由于它具有創傷小、花費低、周期短等優點，其成為了最常用的手術方式。Steadman等的一份長達11.3年的72例微骨折術后長期隨訪顯示[5]，術后關節活動評分有明顯的改善。Mithoefer等對患者進行了隨訪[6]，膝關節功能恢復優良率達到了67％。Becher等的術后隨訪顯示患者主觀疼痛明顯減輕，滿意度高（P≤0.001）。但是，對于較大范圍的軟骨缺損，利用微骨折術則效果較差。Gudas等分析比較軟骨下鉆孔術與自體軟骨移植術[7]，發現如果軟骨的缺損面積＞2 cm2，軟骨下鉆孔術的臨床效果較差。Mithoefer等對3 122例微骨折術后患者的回顧性研究[8]，發現術后患者的膝關節功能得到了明顯的改善。因此，目前認為軟骨下鉆孔術對于年輕患者小面積軟骨缺損效果較好。盡管軟骨下鉆孔術后還存在諸多問題，但是其已成為如今軟骨損傷修復的首選。其主要適用人群為中青年小范圍缺損患者[9]。②軟骨和（或）骨軟骨移植：適用于大面積軟骨缺損的治療，移植效果較好[10]。同種軟骨組織來源有限，而異種軟骨組織較容易獲得，但是存在感染的潛在風險。一旦感染，將是災難性的。③自體骨膜移植：骨膜的起源地中胚層中含有未分化的間充質干細胞，可誘導分化成為軟骨細胞。在關節腔特異性的信號刺激下，可分化成為軟骨組織[11]。自體骨膜取材方便但存在早期退變等缺點，遠期效果不穩定。④軟骨細胞移植：目前，自體軟骨細胞移植已經獲得美國食品與藥品管理局（FDA）批準并應用于臨床[12]。它將軟骨細胞進行體外培養，制成特定的形狀，再植入體內，但是人軟骨細胞在體外培養3代后活性便降低，遠期效果仍不理想。

討論

組織工程這一概念為修復軟骨的淺層缺損提供了一個全新的思路。組織工程包含3個方面：種子細胞、工程支架以及生長因子。

目前實驗研究中用于軟骨修復工程中的種子細胞主要包括干細胞、軟骨細胞及SMSCs等。干細胞由于獲取難，價格高，誘導分化條件苛刻，臨床應用較少；軟骨細胞則獲取簡單，但是體外培養時增殖緩慢，傳代后細胞活性減弱，植入體內往往達不到預期的效果；SMSCs則容易獲取，軟骨分化能力強，而且能對組織的獨特信號做出應答[13]。如用滑膜間充質干細胞植入關節內，細胞就會對體內的信號做出特異性的應答，進而分化成為軟骨?；ぜ毎?種主要形態：圓形的巨噬細胞和梭形的成纖維細胞。利用成纖維細胞生長速度快等特點，能培養出獨立的單克隆細胞系。研究表明，B型細胞高表達UDP-葡萄糖脫氫酶（UDPGD）和CD44分子，UDP-葡萄糖脫氫酶是透明質酸合成的關鍵酶，而CD44分子可將透明質酸黏附到滑膜表面。透明質酸可以促進細胞遷移、炎性反應、軟骨陷窩的重塑等作用。而且，研究證實軟骨細胞和SMSCs有著相同表達序列，證實它們均來自于一樣的族譜[14]。SMSCs可以聚集Ⅱ型膠原蛋白，表達蛋白聚糖4的基因，主要由Ⅱ型膠原組成的膠原原纖維在軟骨細胞組織中交叉分布，而蛋白聚糖則在軟骨陷窩中高度表達，為細胞的生長提供了良好的條件，這些條件都使得滑膜間充質干細胞可應用于淺層軟骨的再生。

PLGA高分子材料是聚乳酸（PLA）和聚羥基乙酸（PGA）按照一定比例整合而成，通過調控混合物的比例，來控制支架的降解速度，不僅解決了降解過慢影響組織侵入生長的問題，也解決了降解過快而導致的酸性環境對宿主細胞的破壞及支架過早塌陷的問題。Cohen等將軟骨細胞分布到PLGA支架上[15]，接種入兔體內，12周后組織學檢查及免疫組化檢查提示軟骨生成。張路等研究不同比例的PLA包埋進入PGA中對細胞流失率的影響發現支架中PLA的比例越高[16]，細胞流失率越高，但黏附率無明顯變化。因此，適當地增加PLA的比例不僅可以提高PGA支架的硬度及可塑性，且不影響細胞黏附率。隨著種子細胞跟支架材料的研究，相信軟骨損傷的修復治療方法將會越來越完善。

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The latest progress in the repair of articular cartilage injury

Sun Limang1，Zhang Wentao2
The Master Graduate Student of Anhui Medical University 2300221
Department of Sports Medicine and Rehabilitation，Shenzhen hospital，Peking University 5180352

Articular cartilage injury is a common clinical disease in the department of orthopedics.With the development of society and the improvement of people's living standards，the ageing of the population was increasing，and the incidence rate was gradually increased.Therefore，how to better repair the articular cartilage，ease pain，and improve the quality of life of patients have become a problem to be solved in the clinical department of orthopedics.In this paper，we have done a exposition on the research progress at home and abroad in the field of cartilage repair through the development of cartilage function，mechanism of injury and repair of cartilage engineering.

Cartilage injury；Treatment；Progress

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.19.2