長托寧對老年冠心病患者腹部手術后早期認知功能的影響

吳林納　孟海兵　丁國友

[摘要] 目的 評價不同劑量長托寧對老年冠心病患者腹部手術后早期認知功能的影響及心肌保護作用。 方法 選擇2012年3月～2014年2月解放軍第九四醫院收治的120例擬行腹部開腹手術老年冠心病患者，隨機分為A、B、C組和對照組，各組30例，A、B、C組和對照組分別于術前40 min給予肌注長托寧0.005、0.01、0.02 mg/kg及東莨菪堿0.006 mg/kg，觀察各組給藥前（T1）、給藥30 min（T2）、手術30 min（T3）、術畢5 min（T4）心率（HR）、血壓、心率變異性，術前、術后24 h心肌肌鈣蛋白（cTnⅠ）水平，術前及術后24、48、72 h簡易精神狀況檢查（MMSE）評分及術后認知功能障礙（POCD）發生率。 結果 T1～4各組HR、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）和低頻功率/高頻功率（LF/HF）比值均有顯著變化（P < 0.05），其中A組T2、T3 HR顯著高于T1，B、C組T2 HR顯著高于T1（P < 0.05）；各組T3、T4 SBP均顯著高于T1（P < 0.05）；各組T3 DBP均顯著高于T1（P < 0.05）；各組T2、T3 LF/HF與T1比較差異均有統計學意義（P < 0.05）；T1、T4各組間HR、SBP、DBP和LF/HF比值比較差異均無統計學意義（P > 0.05），T2、T3各組間HR、SBP和LF/HF比值比較差異均有統計學意義（P < 0.05），其中A、B、C組HR、SBP、LF/HF均低于對照組（P < 0.05），A、B、C組組間比較差異均無統計學意義（P > 0.05）。各組術前、術后24 h外周血cTnⅠ水平無顯著變化，組間比較差異也無統計學意義（P > 0.05）。A組術前至術后72 h MMSE評分無顯著變化（P > 0.05），B、C組和對照組術前至術后72 h MMSE評分有顯著變化（P < 0.05），B、C組和對照組術后24、48、72 h MMSE評分均顯著低于術前（P < 0.05）；術后24、48、72 h各組間MMSE評分差異有統計學意義（P < 0.05），其中A組術后24、48 h MMSE評分均高于B組（P < 0.05），術后24、48、72 h MMSE評分均高于C組和對照組（P < 0.05），B組術后24、48 h MMSE評分均高于C組和對照組（P < 0.05）。A、B、C組和對照組POCD的發生率分別為6.67%、10.00%、26.67%、30.00%，差異有統計學意義（P < 0.05）。 結論 老年冠心病患者術前肌注不同劑量長托寧均有心肌保護作用，長托寧可對患者術后認知功能產生劑量相關影響，小劑量長托寧對患者安全性更高。

[關鍵詞] 術后認知功能障礙；鹽酸戊乙奎醚；心肌保護；冠心病

[中圖分類號] R749 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）12（b）-0015-06

術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是老年手術麻醉患者常見的術后不良反應，表現為不同程度的認知、意識及精神狀態異常。POCD與大腦乙酰膽堿紊亂有關，由于老年人乙酰膽堿衰退則更易發生POCD，術前應用抗膽堿能藥物是誘發術后POCD的主要因素[1]。與傳統的抗膽堿能藥物相比，長效莨菪類藥物長托寧對術后認知功能的影響尚存爭議，由于其對神經元突觸前膜和內臟M2受體無明顯阻斷，對心血管系統影響較小而具有一定的心肌保護作用[2]。本研究通過分析不同劑量長托寧對合并冠心病老年腹部手術患者的術后認知功能和術中循環系統的影響，探討合并心臟病老年手術患者合理用藥方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年3月～2014年2月解放軍第九四醫院進行腹部手術的患者120例，納入標準：年齡≥60歲；均為開腹手術；合并冠心病紐約心臟病協會（NYHA）分級Ⅰ～Ⅲ級；美國麻醉師協會ASA分級Ⅰ～Ⅲ級；術前簡易智力量表評分（MMSE）>27分；患者及家屬對手術知情同意。排除標準：既往心臟手術史；既往急性心肌梗死、腦血管事件等病史；肝腎功能障礙或惡性腫瘤；認知障礙或精神障礙病史。納入患者年齡60～83歲，平均（68.44±5.95）歲；男79例，女41例；肝臟手術49例，膽囊手術34例，胃腸道手術25例，胰腺手術12例；體重指數（24.83±2.32）kg/m2；合并高血壓89例，頸動脈粥樣硬化45例，糖尿病53例。將所有納入患者隨機分為A、B、C組和對照組，每組30例，四組年齡、性別、ASA分級、手術類型、體重指數及合并癥等資料比較，差異均無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

術前40 min A組患者給予肌注長托寧（通用名：鹽酸戊乙奎醚，成都力思特制藥股份有限公司生產，國藥準字H20020606）0.005 mg/kg，B組患者給予肌注長托寧0.01 mg/kg，C組患者給予肌注長托寧0.02 mg/kg，對照組患者給予肌注東莨菪堿 0.006 mg/kg。患者進入手術室后常規連接多功能生命體征監護儀、腦電雙頻指數（BIS）監測儀連續監控心率（HR）、血壓、心電圖及BIS，開放靜脈通道，靜脈注射芬太尼2.0 μg/kg、咪達唑侖0.05 mg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg、羅庫溴銨1.0 mg/kg誘導，行氣管插管機械通氣維持PETCO2 30～40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），以瑞芬太尼6～12 μg/kg、丙泊酚6～8 mg/kg靜脈輸注，按需間斷追加維庫溴銨維持麻醉，BIS維持在40～60。記錄給藥前（T1）、給藥30 min（T2）、手術30 min（T3）、術畢5 min（T4）的HR、血壓、心率變異性等血液流動力學參數，術前、術后24 h抽取患者外周靜脈血3 mL測定心肌肌鈣蛋白（cTnⅠ）水平。

1.3 觀察指標

觀察并記錄T1～4各時段HR、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、低頻功率/高頻功率（LF/HF），術前、術后24 h cTnⅠ，手術時間、麻醉時間、術中出血量，術前及術后24、48、72 h簡易精神狀況檢查（MMSE）評分及POCD發生率。

1.4 評價標準

采用MMSE量表評估患者認知功能，包括定向力、注意力、即刻記憶、計算力、語言、臨摹等方面，總分0～30分，術后評價時較術前減少≥2分為發生POCD[3]。

1.5 統計學方法

采用SPSS 21.0進行統計學處理，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組內、組間數據比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組手術情況比較

四組手術時間、麻醉時間、術中出血量比較差異均無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 四組各時間點心率、血壓、心率變異性及cTnⅠ水平變化比較

四組患者均未出現心動過緩。T1～4各組HR、SBP、DBP和LF/HF比值均有顯著變化（P < 0.05），其中A組、對照組T2、T3 HR顯著高于T1，B、C組T2 HR顯著高于T1（P < 0.05）；各組T3、T4 SBP 均顯著高于T1（P < 0.05）；各組T3 DBP均顯著高于T1（P < 0.05）；各組T2、T3 LF/HF均與T1有顯著差異（P < 0.05）。T1、T4各組間HR、SBP、DBP和LF/HF比值比較差異均無統計學意義（P > 0.05）。T2、T3各組間HR、SBP和LF/HF比值比較差異均有統計學意義（P < 0.05），其中A、B、C組HR、SBP、LF/HF均低于對照組（P < 0.05），DBP組間比較差異均無統計學意義（P > 0.05），見表3～6。各組術前、術后24 h外周血cTnⅠ水平無顯著變化，組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見表7。

2.3 四組手術前后認知功能變化比較

A組術前至術后72 h MMSE評分無顯著變化（P > 0.05），B、C組和對照組術前至術后72 h MMSE評分有顯著變化（P < 0.05），B、C組和對照組術后24、48、72 h MMSE評分均顯著低于術前（P < 0.05）；術后24、48、72 h各組間MMSE評分有顯著差異（P < 0.05），其中A組術后24、48 h MMSE評分均高于B組（P < 0.05），術后24、48、72 h MMSE評分均高于C組和對照組（P < 0.05），B組術后24、48 h MMSE評分均高于C組和對照組（P < 0.05），見表8。A、B、C組和對照組POCD的發生率分別為6.67%（2/30）、10.00%（3/30）、26.67%（8/30）、30.00%（9/30），差異有統計學意義（χ2=4.839，P < 0.05）。

3 討論

長托寧是一種對M1和M3受體有高度選擇性的抗膽堿能藥物，麻醉前用藥可有效抑制腺體分泌，改善氣道阻力，有研究認為長托寧對心、肝、腦等功能有保護作用[4-5]。乙酰膽堿是廣泛分布于中樞神經系統的重要神經遞質，抗膽堿能藥物通過對乙酰膽堿受體的作用影響其所調控的認知、意識、感覺等神經功能，傳統的抗膽堿能藥物是引起POCD的重要原因之一，有研究認為長托寧對術后認知功能的影響可能與劑量有關[6-7]。冠心病是老年常見基礎疾病，對非心臟手術麻醉安全要求高，傳統抗膽堿能藥物由于對M2受體的作用可能導致HR、血壓等波動可能增加心肌負擔造成對合并冠心病患者的不良影響。

本研究選擇合并冠心病的老年腹部手術患者作為研究對象，同時觀察長托寧對認知功能和心肌功能的影響，結果顯示，四組患者均未出現心動過緩，由于對M1受體的阻斷作用可能導致HR下降造成心動過緩影響麻醉過程的循環穩定，提示長托寧和東莨菪堿規范應用并不增加合并冠心病老年患者心動過緩發生，可能與M1受體分布密度隨年齡增加減少有關[8]；而東莨菪堿對M2受體的阻斷作用用藥后明顯提高了患者HR，在T2、T3時均明顯高于其他各組，A、B、C組分別應用低、中、高劑量長托寧，HR均有所升高但組間差異并不明顯，SBP呈現相似的波動趨勢，說明長托寧高選擇性避免了對M2受體的阻斷作用引起的心血管系統大幅波動，同時由于HR、血壓等受到應激反應等多種因素影響仍會出現小幅升高，盛絢宇等[9]研究發現鹽酸戊乙奎醚可有效降低圍術期應激反應，可能是A、B、C組HR、血壓更穩定的原因之一，同時其解痙、擴血管的作用可改善微循環，具有細胞保護作用。

心率變異性是評價自主神經活動的指標，LF/HF反映交感和副交感神經平衡狀態，交感與副交感神經的相互作用是維持心臟正常功能的重要機制，LF/HF升高說明交感神經緊張度升高占優勢，平衡改變可能引起心血管系統興奮[10]。本研究結果顯示，A、B、C組LF/HF改變均明顯小于對照組，與HR、SBP的變化趨勢相符，結果與韓文勇等[11]一致，鹽酸戊乙奎醚對圍術期患者具有心肌保護作用，但組間差異并不明顯。戴晉等[12]采用不同劑量觀察鹽酸戊乙奎醚對體位循環冠脈搭橋手術患者心肌作用顯示應用鹽酸戊乙奎醚的患者cTnⅠ水平主動脈開放后1 h和24 h升高幅度明顯低于空白對照組，但大劑量并不優于小劑量。本研究也觀察了各組外周血cTnⅠ水平，由于患者既往無急性心肌梗死等病史，通過術前評估符合手術適應證，麻醉及手術操作規范并未對患者心臟造成損傷，術后各組外周血cTnⅠ水平未出現明顯變化。

術后24 h各時段MMSE評分均出現不同程度的下降，隨著時間延長則逐漸回升。其中A組MMSE評分各時段比較無明顯差異，而B、C組和對照組MMSE評分均有顯著下降，并呈現隨劑量增加降幅增加的趨勢，是否存在劑量依賴性關系仍需進一步研究，A、B、C組和對照組POCD的發生率分別為6.67%、10.00%、26.67%、30.00%，提示長托寧對手術患者術后認知可能造成劑量依賴性，低劑量長托寧對術后認知功能的影響小，與其對乙酰膽堿影響較小有關，用于老年手術患者安全性更高，結果與國內外報道結果相似[13-14]。術后48 h內是出現短暫認知功能障礙的主要時間段，隨著藥物代謝增加，影響逐漸消失，術后72 h可見MMSE回升明顯，而低劑量給藥代謝時間進一步縮短，更有利于患者術后認知功能的恢復。有研究顯示，不同劑量鹽酸戊乙奎醚抑制腺體分泌的作用相當[13]。

綜上所述，長托寧對圍術期患者心血管系統影響較小，有利于循環穩定，具有心肌保護功能，適用于合并冠心病患者；低劑量長托寧對老年患者術后認知功能影響小，對合并冠心病老年非心臟手術患者安全性更高。

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（收稿日期：2014-09-10 本文編輯：張瑜杰）