微伏級T波電交替的臨床應用價值

劉 娟 陳 芳 周紀寧 劉 煒

武漢大學人民醫院心內科，湖北武漢 430060

T 波電交替（T wave alternans，TWA）是指在竇性心律規整時，體表心電圖上T 波形態、極性和振幅的逐搏交替變化[1-2]，它是心電不穩定的標志，與惡性心律失常的發生有密切關系[3]。 心肌缺血、冠脈痙攣、心肌肥厚、長QT 綜合征、Brugada 綜合征、電解質異常等病理生理狀況下引起的室性心動過速會導致肉眼可見的TWA，而Kalter 等[4]的一篇綜述中寫到這種顯性TWA 僅在5 個患者的心電圖中被發現，發生頻率是0.08%。 正因顯性TWA 發生頻率低，故其在臨床上沒有得到推廣。 在相關領域科研人員的不斷努力下，TWA 能通過特殊心電信號處理技術記錄到：1982 年，微伏級T 波電交替（microvolt T-wave alternans，MTWA）第一次被報道[5]。 1993 年美國Cam-bridge Heart Inc 研制出CH2000 心臟診斷系統，應用頻域分析原理在運動負荷試驗中檢測MTWA[6]。 2002 年，Verrier 等[7]應用時域分析原理在動態心電圖分析系統中檢測MTWA。 隨著MTWA 檢測方法的不斷更新，MTWA 成為了預測惡性心律失常及猝死的重要無創方法。

1 TWA 發生機制

TWA 發生機制目前分為三種：電生理機制，離子機制和神經機制。 T 波代表心室復極，復極交替是心肌細胞的特征之一。 TWA 是心肌細胞復極交替的反映，中層心肌M細胞與其兩側的心內膜和心外膜心肌細胞層之間復極化向時間和空間離散是發生TWA 的電生理基礎[8]。 包明威等[9]實驗表明認為心肌缺血時復極和傳導交替是T 波電交替的電生理機制。 細胞內鈣離子水平的變化被認為是TWA形成的離子基礎。 有證據表明細胞內鈣離子穩態交替變化會嚴重影響動作電位時程，促進TWA 的形成。控制鈣離子穩態的功能表達蛋白也會引起心律失常的發生，而缺血引起的TWA 與鉀離子通道的變化有關[10-12]。目前觀點認為支配心臟的交感神經活性增強是TWA 形成的神經機制，而迷走神經興奮在心肌缺血時可抑制TWA。

2 MTWA 診斷標準

目前國際上通用的MTWA 判斷標準[13]是：①陽性標準：運動試驗，心率＜110 次/min 時T 波交替幅度＞1.9 μV 且持續1 min 以上，交替率＞3%。 ②陰性標準：不符合以上陽性標準，心率110 次/min 時持續1 min 無明顯的交替，噪聲引起記錄不清晰以及＜10%房（室）性期前收縮。 ③不能確定：＞10%房（室）性期前收縮、房室結文氏現象和噪聲引起的過多干擾，也稱為非陰性，許多研究者都認為其評估預后的作用和陽性結果相似。 國內學者推薦和應用的標準為頻域分析法的4 倍，即最大MTWA 值≥7.6 μV，交替值≥3.0，持續1 min 以上[14]。 而中國心律學會推出的2012 國際指南中提到的TWA 陽性標準：應用動態平均校正法通過運動平板檢測TWA≥60 μV；在心肌梗死早期伴或不伴心力衰竭的患者，TWA≥47 μV[15]。

3 MTWA 與TWA 的臨床應用及研究進展

3.1 MTWA 與冠心病診斷

MTWA 對惡性心律失常及心臟性猝死（sudden cardiac death，SCD）的預測意義被大家熟知，其在診斷冠心病方面的重大意義卻沒被廣泛認知。 運動負荷試驗是檢測冠心病的重要檢查之一，其主要指標是ST 段下移，蒲里津等[16]、Stefano 等[17]的研究成果又為冠心病的診斷提供了新的指標。蒲里津等[16]探討了運動平板試驗中MTWA 篩查冠心病的價值。 結果發現冠心病組時域法MTWA、MTWA/心率（MTWA/HR）值明顯高于對照組[（22.04±7.22）μV 比（10.63±6.71）μV，P ＜0.01；（0.21±0.08） 比 （0.09±0.06），P ＜0.01]。MTWA 篩查冠心病的接收者操作特征曲線下面積為0.908（95%可信區間：0.87～0.95，P ＜0.01），最佳切點為11.5 μV（敏感性為97.66%，特異性為71.43%）；MTWA/HR 值篩查冠心病的接收者操作特征曲線下面積為0.934 （95%可信區間：0.90～0.97，P ＜0.01），最佳切點為0.12（敏感性為98.03%，特異性為82.86%）。 最后作者得出結論：MTWA/HR 比值可在運動試驗中作為篩查冠心病的指標。 Stefano 等[7]研究了98 例懷疑冠心病患者，把運動負荷試驗檢測出的MTWA與冠脈造影結果比較， 發現冠造陽性組MTWA 值[（58.7±24.0）μV]明顯高于冠造陰性組[（34.2±15.0）μV]（P ＜0.01）和經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）術后冠造陰性MTWA 值[（43.2±24.0）μV]（P ＜0.05）。MTWA 大于60 μV 時預測冠心病有95%的特異性和82%的陽性價值。 PCI 術后1 個月MTWA 值明顯減少[（61.3±22.0）μV 比（43.5±17.0）μV，P ＜0.001]，但是冠造陽性組變化不大[（50.5±22.0）μV 比（44.3±19.0）μV，P = 0.19]。 由此可見，MTWA 值在冠心病患者中升高，而在PCI 術后患者降低。 MTWA 的檢測有助于確定心絞痛或者冠脈造影高度可能陽性的患者。

冠心病診斷的無創指標有許多，諸位學者對MTWA 的研究又為冠心病診斷添加了一個有力的新成員，為冠心病早診斷、早治療打下了堅實的基礎。

3.2 MTWA 與心臟瘢痕組織

在MTWA 產生的細胞病理生理學機制的基礎上，目前有學者認為MTWA 可能和解剖纖維化基質有關[18-20]。 有實驗模型表明，結構障礙會影響MTWA 的發生[19]。 最近Narayan 等[20]證明了心肌梗死引起的室壁運動異常與MTWA之間的空間關系。 應用心臟核磁共振（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）和延遲增強（delayed enhancement，DE）技術可識別缺血性或非缺血性心肌病患者瘢痕或者纖維化部分的特點[21-23]。Karin 等[24]為了探討了瘢痕組織和MTWA的關系，檢測68 例缺血性心肌病、擴張型心肌病患者的CMR、DE、左室射血分數（left ventricular ejection fractions，LVEF）、容量、室壁運動、瘢痕特點。 MTWA 陽性（40 例）與男性（P = 0.04）、低LVEF（P = 0.04）和增加的左室舒張末容積（P ＜0.01）有關。 瘢痕特點（存在與否、是否透壁、瘢痕評分）與MTWA 不相關（P ＞0.05）。在缺血性心肌病的40 例患者中，38 例患者檢測了瘢痕。 MTWA 陽性與高左室舒張末容積有關（P=0.05）。在擴張型心肌病28 例患者中，11 例患者檢測了瘢痕。MTWA 陽性（11 例）與男性（P = 0.10）、低LVEF（P = 0.10）以及高左室舒張末容積（P = 0.09）間存在趨勢。 在兩組中，瘢痕是否存在、是否透壁以及瘢痕的程度與MTWA 都不相關（P ＞0.05）。 總之，這項研究表明心肌重構參數與MTWA 陽性存在相關關系。

3.3 TWA 與急性腦出血

腦出血是神經內科常見的危重急癥，一旦發生，患者生命將受到很大威脅。 急性期患者由于顱內損害常常危及心腦，所以無論有無基礎心臟疾病心電圖都會出現異常變化。 Tomcsanyi 等[25]早在2003 年發表了1 篇關于急性腦出血患者TWA 變化的文獻。 杜志海等[26]在2012 年也報道了1 例相關病例：腦出血致巨R 波型ST 段抬高及TWA。耿金等[27]回顧性分析了53 例急性腦出血患者的臨床資料，研究結果表明MTWA 陽性組神經功能缺損評分減少7 例，MTWA 陰性組有30 例（P ＜0.05）。 與預后有關的多因素回歸分析結果顯示腦出血量和MTWA 均為急性腦出血患者預后的獨立危險因素（OR = 0.54，95%可信區間：0.35～0.86，P=0.08）和（OR=0.15，95%可信區間：0.03～0.78，P=0.024）。MTWA 是惡性心律失常和SCD 的預測因素，MTWA 如果出現在急性腦出血患者中，那就意味著患者有猝死風險，患者的住院時間會有所延長，神經恢復功能降低。

3.4 MTWA 與ST 段抬高性心肌梗死

心肌梗死患者是SCD 的主要高危人群，室性心律失常占急性心?；颊咚劳鲈虻?0%左右。 近年來MTWA 在預測急性心肌梗死危險分層方面有重要價值被廣泛探討。而具體的不同心肌梗死類型MTWA 預測價值探討卻少之又少。 ST 段抬高性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者早期PCI，血流恢復與心電不穩定相關，為MTWA 的發生提供了電生理基礎。 陳家亮等[28]探討了MTWA 增高對STEMI 患者PCI 術后室速的預測價值，結果發現最大的MTWA 在非持續性室速（non-sustained ventricular tachycardia，NSVT）組（n = 36）顯著高于無NSVT組（n = 32）[（68.1±6.4）μV 比（31.9±5.8）μV，P ＜0.05]。 以MTWA≥45 μV 為 切 點，MTWA 預 測NSVT 的 敏 感 性 為75%；特異性為72%，陽性預測值和陰性預測值分別為70%和77%。 由此可見MTWA 能預測STEMI 患者PCI 術后室性心律失常的發生。

3.5 MTWA 與先天性心臟病

惡性心律失常引起的SCD 是19%～30%患有先天性心臟病的致死因素[29-33]。 該類患者的惡性心律失常是由于發紺或外科手術時不充分的心肌保護引起的心肌纖維化和開胸手術后留下的瘢痕造成的。 進而，血流動力學發生變化導致的心室擴張和室壁增厚導致心肌的電生理不均勻也引起了這些節律紊亂[31-36]。 所有提到的病理現象還可導致心力衰竭，其是導致惡性心律失常和猝死的已知原因。MTWA 被認為是一個有效的無創指標來預測先心病患者發生惡性心律失常或SCD 的風險。目前有兩篇文獻提到了MTWA 在兒童先心病不良后果的預測和一篇在成人先心病伴有右室病理和單個心室生理特點的研究[34-36]。

Trojnarska 等[32]在對MTWA 在成人先天性心臟病應用的研究中發現，先心病組異常MTWA 發生頻率明顯高于正常組[59 例（33.0%）比12 例（0.3%），P = 0.000 001]，先心病組惡性心律失常的發生率明顯高于正常組[9 例（15.2%）比3 例（2.5%），P = 0.003]。 MTWA 不確定組與MTWA 陰性組相比，男性患者更多（61.0%比37.5%，P = 0.005），心功能大于一級的患者占主導地位（44.1%比25.0%，P = 0.007），肺動脈高壓（16.9%比0.8%，P = 0.000 07）。 多因素Logistic回歸分析表明，肺動脈高壓（OR=13.7，P=0.03），男性（OR=10.4，P=0.00002），氧通氣等量（VE/VCO2比值）（OR=1.07，P=0.045），以及峰值攝氧量（VO2）（OR = 0.89，P = 0.04）增加了不確定MTWA 的可能性。由此可見，異常MTWA 在患有先心病成人的發生率高于健康人群。心力衰竭和肺動脈高壓等引起的致命性心律失常患者異常MTWA 的發生率更高。

法洛四聯癥（tetralogy of Fallot，TOF）是最常見的青紫型先天性心臟病，而SCD 是影響TOF 術后遠期預后的主要因素。 MTWA 是目前明確的預測惡性心律失常及SCD的獨立、敏感指標[40-41]。 李筠等[42]探討了MTWA 預測TOF術后室性心律失常的價值，研究結果顯示TOF 術后患兒持續MTWA 發生率（36.1%）明顯高于正常對照兒童（15.8%）；TOF 術后出現持續性MTWA 患兒在運動過程中室性心律失常的發生率（76.9%）遠高于TOF 術后無持續MTWA 患兒（21.7%）。由此可見，TOF 術后患兒存在發生室性心律失常的電生理基礎，持續MTWA 對預測TOF 術后室性心律失常具有重要價值。

3.6 MTWA 與血液透析引起的心律失常

透析患者與正常人相比會出現不同比例的SCD[43-44]。SCD 患者大都會出現室性心律失常。 心律失常的病理生理過程與慢性腎病心率失常的不同，單純心率失常是適用于一般人群的評價指標卻不能充分評估透析的風險。 在一般人群中，13%的自然死亡是因為SCD[44]。高風險的患者包括心梗后低射血分數。在心力衰竭試驗SCD 的患者左室射血分數＜35%，21%的裝有植入式心率轉復除顫儀（implantable cardiac defibrillator，ICD）患者受到室顫或者室性心動過速的沖擊[45]。與此相反，同樣射血分數的透析患者在同一時期有60%的猝死或意外死亡的風險。正常射血分數的透析患者有26%的猝死或意外死亡的5 年風險[46]。 透析過程本身是否引起SCD 目前尚不清楚，但是有流行病學資料表明在透析開始后的12 h 風險增加[47]。 使用動態心電圖的研究證明透析使室性心律失常發生率增加，而且異常心電圖發生率也增加[48-49]，比如QT 間期的變化[59-60]，心率變異性[61]以及心肌缺血的指標[48-53]。 然而這些電生理檢查的指標都沒有投入臨床使用作為危險分層的指標。 鑒于透析引起的SCD 的高風險和進行危險分層的必要性，和心電生理檢查指標有關研究是很有必要的。

Darren 等[54]探討了透析過程中MTWA 的測量結果是否能表明異常復極能作為引起透析相關心律失常的潛在因素。 90 例患者納入研究[年齡（61±14）歲，透析時間（2.7±2.0）年]。MTWA 在透析時增加（P ＜0.01），然后在透析后2 h降到基線水平（第一個小時TWA 值=（10.1±4.5）μV，最后一個小時MTWA 值=（12.2±3.7）μV，透析后MTWA值=（10.3±2.7）μV，P = 0.015）。 與其他時間段比較，MTWA 峰值和MTWA 峰值≥65 μV 頻率在透析時并不是更常見。透析時，峰值MTWA≥65 μV 頻率多或者MTWA 值每小時增加的患者在平均2.6 年的隨訪中并未出現惡性心血管事件。盡管透析時MTWA 有微妙的變化，但是異常MTWA 與惡性結果并不存在相關性。

3.7 MTWA 與高血壓患者危險分層

高血壓易增加SCD 的危險性，尤其是合并左心室肥大的患者。Hennersdorf 等[55]研究了MTWA 在高血壓患者中的風險預測價值。 51 例高血壓患者中8 例 （16%）MTWA 陽性，如果存在左室肥厚，MTWA 出現的比例更高（33.3%比8.3%，P ＜0.05）。對早期的心律失常事件的靈敏度是73%，特異度是100%。 進行電生理檢查的16 例患者中，快速性心律失常的可誘導性和MTWA 陽性具有良好的相關性（Sperman 秩檢驗r = 0.36，P = 0.01）。 由此可推斷MTWA陽性高血壓患者發生心律失常風險顯著增高，左室肥厚者MTWA 發生率更高。

3.8 MTWA 與非缺血性擴張性心肌病

非缺血性擴張性心肌?。∟IDCM）是第二大致左心室收縮功能不良的因素，其在3 年內有12%～20%的病死率[56-58]。在一個對NIDCM 患者植入ICD 試驗的薈萃分析中，ICD的治療能降低31%的致死率[59]，表明由室速或者室顫引起的SCD 占這種疾病病死率的很大一部分，盡管ICD 也可以預防繼發于心動過緩患者發生SCD。使用ICD 來改善生存的潛能和優化患者可受益的這種治療方法的挑戰都強調了NIDCM 危險分層的重要性。 雖然目前存在繁多的技術指標，但是沒有確定的指標。 Goldberger 等[60]薈萃分析了預測NIDCM 患者危險分層的12 個指標，結果發現優勢比最高的是QRS 碎裂波（OR=6.73，95%可信區間：3.85～11.76）和MTWA（OR = 4.66，95%可信區間：2.55～8.53）。 證明MTWA在預測NIDCM 患者危險分層方面有著不可小覷的價值，臨床應用時應加以重視。 ACC/AHA/ESC 指南中關于室性心律失常患者管理以及SCD 預防，有一個Ⅱa 證據表明MTWA 檢測可以提高缺血性或非缺血性擴張性心肌病患者危險分層的診斷。

3.9 MTWA 與心力衰竭預后

紐約心臟協會一項關于心臟功能Ⅱ級充血性心力衰竭患者MTWA 的預測價值的研究結果顯示，MTWA 的靈敏度、專一性、陰性和陽性預測值分別是100%、53%、100%和24%，這提示MTWA 在心力衰竭患者心律失常事件預測方面有廣泛的應用前景[61]。 全小慶等[62]薈萃1990～2012 年關于運動負荷試驗時異常的MTWA 對植入ICD 心力衰竭患者預后進行預測的前瞻性研究，研究結果發現，與MTWA陰性的患者比較，在MMTWA 異常的患者中，發生惡性心律失常和死亡的危險度增加了1.821 倍。由此可見，MTWA可有效地評定心力衰竭患者發生室性心律失常和SCD 的危險性。

雖然MTWA 在預測心衰預后有重要價值，但其在臨床應用還未得到廣泛認可。Colette 等[63]對1003 例心力衰竭的住院患者進行了MTWA 的檢測，意在調查MTWA 在未挑選的心力衰竭患者中的應用以及評估MTWA 結果的臨床應用特點。 MTWA 在出院后1 周進行檢測。 研究中發現，648 例患者會回醫院進行MTWA 檢測[年齡（70.8±10.6）歲，男性58%]。在檢查的這些患者中，其中有318 例（49%）患者因為房顫、安裝起搏器、體力不支等原因無法進行MTWA檢測。 在接受檢查的患者中，100 例（30%）患者MTWA 結果是陽性，78 例（24%）患者是陰性，152 例（46%）患者為不確定；112/152（74%）不確定的測試是因為心臟變時功能不良或者體力限制導致的。 不同MTWA 結果對應不同特點的患者。 陰性結果的獨立預測因素包括低年齡和高左室射血分數；陽性結果的獨立預測因素包括TWA 檢測時高心率值和低左室射血分數；不確定結果的獨立預測因素包括高年齡和有陣發性房顫病史。 此研究中，只有一半心衰患者可以進行MTWA 的檢測，而且最常見的結果是不確定的MTWA。 由此可見，運動平板試驗檢測MTWA 沒有應用于典型心衰患者，也不太可能在人口水平完善SCD 的危險分層和植入式心臟復律除顫儀的入選指標。

4 總結

發現TWA 已經有數十年， 但是其在臨床應用探討卻并不深入。 其發生機制尚未完全闡明，但已證實其產生有著重要的電生理基礎、離子基礎及神經機制。 該領域研究仍然有許多空白區，需要后來學者更多的關注和研究。 TWA作為一項無創的電生理檢測方法，在臨床上有著重要的應用價值。 MTWA 不僅能預測許多心血管事件的發生，如預警室性心律失常、SCD、非缺血性心肌病等，同時也是高血壓、心衰、心肌梗死危險分層的重要因素。MTWA 是否對其他疾病有重要的預測或者診斷價值仍需要學者的進一步探討。 MTWA 的適應人群還不明確，需要大樣本的臨床數據加以證實和探討。 MTWA 檢測方法本身還存在許多缺陷，到目前為止國內還沒有統一的適用標準、禁忌證以及分析診斷標準。 這仍需要中國的精英學者們結合國內的實際，深入到臨床工作，共同探討出適合國人的MTWA 檢測方法。

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