淺談注射劑不溶性微粒檢測的研究進展

劉艷兵

哈藥集團生物工程有限公司

淺談注射劑不溶性微粒檢測的研究進展

劉艷兵

哈藥集團生物工程有限公司

目的：提高對不溶性微粒檢測項目的重視程度及質量控制標準。方法：通過定義不溶性微粒、闡述注射劑中不溶性微粒給患者帶來的危害、以及注射劑中不溶性微粒的來源，并對國內外藥典關于不溶性微粒檢測方法及判定結果的進行了比較，體現了不溶性微粒項目的發展及不足。結論：提高藥品質量，保證患者用藥安全。

不溶性微粒；光阻法；微孔濾膜-顯微鏡法

定義：注射劑中的不溶性微粒是指在生產和應用過程中經過各種途徑污染的微小顆粒雜質，其粒徑在1-50微米之間，肉眼不可見，易動性非代謝性的有害粒子，大量的人體解剖和動物實驗證明，微粒可以產生難以發現的潛在危害，在注射劑生產企業通常采用光阻法和顯微技術法進行質量控制。

來源：注射劑中不溶性微粒主要來源為外源污染和內源污染。外源污染主要指金屬屑、玻璃屑、纖毛和塊狀物；內源性污染主要指藥品中產生的或存在的不溶物，析出的沉淀、結晶等。這些不溶物不僅會影響患者的用藥安全，也間接反映了藥品生產工藝、劑型、包裝材料選擇的合理性以及藥品生產過程中是否嚴格遵循GMP的規定。

不良影響：注射劑中的不溶性微粒其粒徑僅有1-50微米大小，看似不會產生重大影響，其實不然。早在19世紀30年代，就有學者提出微粒的危害，60年代微粒帶來重大危害的報道就屢見不鮮，70年代國家就已經開始重視微粒給人體帶來的重大影響，并將不溶性微粒引入國家藥典，進行質量控制。以下例數不溶性微粒可能帶給機體的不良影響（1）輸液可引起動脈炎、靜脈炎等炎性反應，輸液引起的靜脈炎原因是多方面的，其實最主要的是輸液中微粒過多造成的，微粒在血管內可形成血栓，引起血管阻塞，由于局部供血不足而造成組織缺氧，引起水腫和炎癥。（2）輸液可引起肉芽腫1955年曾報道過，210例患肺血管肉芽腫的小兒尸檢中發現有19例是纖維造成的，而大量輸液可能會引入纖維，專家認為纖維隨血流進入肺毛細血管，引起巨噬細胞增殖而形成肉芽腫。另據研究，微粒的危害程度不僅與微粒的大小和數目有關，還與微粒的理化性質、空間結構有關。小于毛細血管直徑的細小微粒也可引起肉芽腫，且肺臟是主要受害部位。（3）栓塞微粒可造成不同部位的阻塞，尤其是腦、肺、腎、肝、眼底等部位，會造成這些部位的不同程度的損傷。（4）腫瘤、癌癥據報道，靜脈中有7-12微米的微粒會引起癌癥反應，1978年，有關于注射液中細小石棉纖維經注射后在體內沉積，引起肺纖維化和癌癥的報道。（5）熱原樣反應研究人員將含有纖維的注射液注入實驗家兔體內，引起家兔提問改變。（6）臟器衰竭在我國就曾有過注射含纖維的注射液而造成患者臟器衰竭的報道。

中國藥典中不溶性微粒的發展：不溶性微粒不是可有可無的小檢測項目，而是關乎用藥者生命安全的重要項目，越來越受到重視，重視程度從藥典這幾年的變化就可見一斑了。1977年版中國藥典僅規定對注射液做澄明度檢測，使用目視燈檢法，只能檢測較大微粒（50微米）；1985年版中國藥典增訂了對100ml以上大容量注射液的不溶性微粒檢查法，采用的檢測方法是微孔濾膜-顯微鏡法：2000年版中國藥典增訂了光阻法：2005年中國藥典增加對100m l以下靜脈注射液，靜脈注射用無菌粉末及注射用濃溶液中的不溶性微粒檢測。

國外藥典中不溶性微粒的發展：從一向重視藥品安全，并且以對藥品質量把關嚴苛著稱的美國、歐洲藥典也可見一二。美國藥典（19）僅規定對注射液做澄明度檢測，使用目視燈檢法，只能檢測較大微粒（50微米）；美國藥典（19）第一增補本對100m l以上大容量注射液的不溶性微粒檢查法，采用的檢測方法是微孔濾膜-顯微鏡法：美國藥典（23）增訂光阻法，增加了小容量注射液的不溶性微粒的檢查法。歐洲藥典第四版收載了光阻法和顯微鏡法兩種方法，檢查大容量注射液及小容量注射液。英國藥典1968年版僅規定對注射液做澄明度檢測，使用目視燈檢發，僅對較大粒子做控制，1973年版收載了不溶性微粒檢測發，采用的是電阻法，1993年版規定，如果出現電阻法不適用的情況，可采用光阻法，1998年版，修訂為光阻法，2000年版，增加了100ml及100m l一下注射液的檢查。日本藥局方（第九改正版）僅規定對注射液做澄明度檢測，使用目視燈檢發，僅對較大粒子做控制，第十改正版中收載了100m l以上大容量注射液的不溶性微粒檢查法，采用微孔濾膜-顯微鏡法，第十四改正版增訂光阻法，增訂小容量注射劑的不溶性微粒檢測法。

盡管我國藥典對不溶性微粒的限定在歷史同期曾落后于美國藥典、歐洲藥典、英國藥典及日本藥局方，但到了2010年，已經與同期的外國藥典基本一致，僅略有差別。

盡管我國藥典對不溶性微粒已經加大了控制力度，但是自1985年至2010年，我國藥典只對10微米及25微米以下的微粒做了控制，卻沒有對10微米以下微粒做監控，而10微米以下的微粒對人體的危害是長期的，潛在的，不可以被忽視，我想這也是我國藥典關于不溶性微粒控制發展的下一步吧。

從各國不同階段確定的檢測方法及對注射劑控制范圍的增加，可以確定注射劑中不溶性微粒對于用藥者的危害已經被大多數人認知，并且得到各國藥品生產檢測機構的重視。盡管各國越來越嚴格的限定，對監控起到了重要作用，但是藥典的標準總是滯后于臨床的需求，因此，一方面我們希望藥典對不溶性微粒提高要求，另一方面生產、銷售、使用等個環節都需要采取適當措施，最大程度的減少污染的機會，更好的保護患者的權益跟健康。我們相信，隨著各個環節的技術進步，不溶性微粒一定會達到更嚴格的控制。

[1]黃芳華;從中藥注射劑的不良反應淺析中藥注射劑研發中的若干問題[J];世界科學技術-中醫藥現代化;2004年03期

[2]王瑞芳,杜國安;輸液中微粒污染的原因及預防[J];時珍國醫國藥;2003年07期

[3]雍小蘭,曾仁杰,張勤;靜脈輸液相關的不良反應及其原因[J];藥物不良反應雜志;2004年03期

劉艷兵（1988-），女，黑龍江哈爾濱市，哈藥集團生物工程有限公司，化驗員，助理工程師，本科。