索利那新聯合多沙唑嗪控釋片治療夜尿相關性睡眠障礙臨床研究

郭詠萍，蔣曉江，許志強，周紅杰，李 瑋，王景周(第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所神經內三科，重慶400042)

夜尿是老年人常見的問題，破壞睡眠，導致日間疲乏，多數老年人睡眠中斷的常見原因是夜尿癥(即夜間覺醒排尿)，需積極處理[1]。夜尿指夜間必須1次以上醒來進行排尿，夜尿作為下尿路癥狀的重要表現之一，也是膀胱過度活動的主要癥狀，是導致患者的生活質量下降非常重要的因素之一。重度夜尿(≥3次/晚)嚴重干擾睡眠，致使入眠困難，睡眠時程縮短，良好的睡眠是生理健康不可或缺的部分。伴夜尿相關性睡眠障礙不但降低患者生活質量，而且嚴重影響患者身心健康[2]。老年患者出現夜尿，多合并其他下尿路癥狀，臨床表現主要為下尿路癥候群(LUTS)：尿急、尿頻、急迫性尿失禁[3]。索利那新作為抗膽堿藥物，成為對抗膀胱過度活動癥(OAB)的首選藥物。本研究擬觀察索利那新在改善OAB的同時，是否具有對抗夜尿的療效。因此，針對夜尿及其伴隨的睡眠障礙，作者采用多沙唑嗪控釋片(可多華)聯合索利那新(衛喜康)治療夜尿相關性睡眠障礙患者，觀察治療前后的相關指標變化，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年5月至2013年10月本科收治的合并重度夜尿(≥3次/晚)患者34例，其中男21 例，女 13 例；年齡 54～78 歲，平均(64.2±11.8)歲；病程最短7個月，最長8年，平均(3.5±0.7)年。根據患者連續7 d填寫的排尿日志，其癥狀為睡眠障礙伴夜尿，將夜間伴隨尿急癥狀、排尿次數大于3次、病程超過6個月的患者納入研究。排除有泌尿系統感染性疾病和對索利那新過敏或藥物依從性差的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 服用導眠藥物佐匹克隆(成都新恒創藥業有限公司，批號：138729-47-2)，每晚 7.5 mg，加服衛喜康[安斯泰來制藥(中國)有限公司，批號：J20090109]5 mg/d及可多華[輝瑞公司PfizerInc，批號：J20040073]4 mg/d。療程為8周。

1.2.2 觀察指標

1.2.2.1 夜尿情況觀察 參照美國國立衛生研究院尿道綜合征癥狀評分(USS)[4]進行夜尿評價，見表1。

表1 尿頻相關因子積分表(分)

1.2.2.2 患者睡眠質量評估 根據匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)[5]進行評估，分值為 0～21 分，分值高代表睡眠質量較差。采用國際良性前列腺增生咨詢組織國際協調委員會推薦的生活質量(QOL)評估表并參考患者排尿日志進行生活質量評分。

1.3 統計學處理 應用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析，治療前后的計量資料以±s表示，采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療前后晝夜排尿次數比較 治療后日間排尿次數[(7.4±1.6)次]及夜尿次數[(2.6±1.2)次]均較治療前[(10.6±1.6)、(5.8±1.4)次]明顯減少，差異均有統計學意義(P＜0.05)。

2.2 治療前后PSQI、USS、QOL評分比較 治療后PSQI、USS、QOL評分均較治療前明顯降低，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表 2。

表2 治療前后 PSQI、USS、QOL 評分情況(±s，分)

表2 治療前后 PSQI、USS、QOL 評分情況(±s，分)

注：與治療前比較，aP＜0.05。

17.1±4.0 6.3±1.3a 13.5±4.0 8.4±1.5a USS時間治療前治療后34 34 n PSQI 4.6±1.4 2.5±1.7a QOL

2.3 治療前后主要睡眠指標比較 與治療前比較，治療后患者睡眠潛伏期縮短，睡眠效率提高，總睡眠時間延長，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表 3。

表3 治療前后主要睡眠指標比較(±s)

表3 治療前后主要睡眠指標比較(±s)

注：與治療前比較，aP＜0.05。

時間治療前治療后45.0±13.0 77.0±10.0a 3.8±1.1 6.7±1.3a 96.0±12.0 32.0±9.0a睡眠效率(%) 總睡眠時間(h) 睡眠潛伏期(min)n 34 34

2.4 藥物不良反應 4例患者服藥后出現輕度口干，無排尿困難等癥狀出現。

3 討 論

夜尿癥雖然廣為學者所知，但仍然有眾多醫生對其存在較大誤解。夜尿癥是對健康構成重大損害的一組癥狀之一，應引起更多的重視和研究。夜尿癥是睡眠障礙的最常見原因之一，18歲以上歐洲男、女性夜尿癥患者分別為49%、55%，在日本年齡大于或等于40歲的男、女患有夜尿癥的患者高達72%、67%[6]。夜尿在老年人中發病率為24%～55%[7]，夜尿引起嚴重睡眠障礙，并誘發老年人跌倒，增加了骨折等并發癥發生的可能，增加老年患者病死率及明顯降低其生活質量[8]。夜尿導致的睡眠剝奪，可誘發患者情緒低落或抑郁狀態的發生，引起心理和社會活動能力的下降，夜尿是引起健康相關性生活質量減退的最大不利因素。針對夜尿原因的臨床治療具有重要的現實意義。通過改善嚴重夜尿，從而減輕夜尿相關性睡眠障礙，減輕LUTS癥狀如尿頻、嚴重夜尿，穩定日間情緒，疲勞感，具有重要價值。夜間睡眠紊亂，再次入眠困難，但目前治療缺乏有效藥物。

可多華是多沙唑嗪的控釋劑型代表藥物，是第三代α1受體阻滯劑，其獨特的胃腸道治療系統技術使得藥物有控制的釋放，血清藥物濃度長效穩定，控釋片阻斷α1A和α1D受體的比例是1∶1.6相對較均衡，故其可同時作用于前列腺和膀胱，增加膀胱順應性和膀胱容量。多中心、隨機、開放、平行研究資料證實，與坦索羅辛比較，多沙唑嗪控釋片(Doxazosin-GITS)可顯著減少老年男性患者的夜尿次數，并改善患者夜間睡眠質量，從而提高患者的生活質量[9]。可多華能高選擇性地阻斷α1D受體，顯著降低排尿阻力。緩解功能性尿道梗阻[10]。多沙唑嗪還可以通過抑制患者泌尿道上皮細胞釋放過多的ATP來緩解患者的尿路刺激癥狀。這些發現為多沙唑嗪在減少夜尿次數方面的應用提供了理論和實驗基礎。其在心血管方面不良反應少見且輕微，安全性及依從性良好，易被患者接受，可以長期用藥，以減少癥狀復發。由于α1受體阻滯劑單藥對OAB效果欠佳，需聯合M受體拮抗劑。

抗毒蕈堿類藥品是治療夜尿的一線藥物，其機制是能有效增減功能膀胱的容量。尿動力學提示夜尿與功能膀胱容量減少有關。索利那新作為新一代高選擇M受體拮抗劑，其作用機制類似于抗毒蕈堿藥物，其半衰期為45～68 h，中華醫學會泌尿外科學分會、國際尿控學會制訂的OAB治療指南均推薦索利那新為一線治療藥物[11-12]，既往資料結合本次研究結果顯示，索利那新可顯著降低患者尿急、夜尿次數，增加功能膀胱容量，增加平均每次排尿量及夜間排尿間隔時間[10，13]。α1受體與LUTS關系密切，已證實阻斷α1受體可使膀胱的過度收縮正常化，有效緩解膀胱的刺激癥狀和梗阻癥狀[14]。

本組34例患者口服助眠藥物(佐匹克隆每晚7.5mg)，增加服用多沙唑嗪(可多華Doxazosin-GITS)及衛喜康片，從而有效使患者PSQI、USS、QOL降低，顯著減少患者夜尿次數，延長排尿間隔時程，通過增加有效膀胱容量改善儲尿期功能，明顯改善患者睡眠障礙，提高患者的生活質量。本組治療后睡眠改善情況、尿頻綜合指數、晝夜排尿次數、生活質量等較治療前顯著改善，說明二者聯合用藥是治療嚴重夜尿相關性睡眠障礙的一種有效方法。但個體化的診療方法缺乏大量的臨床驗證，尚需進一步臨床研究資料的研究。

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