2015年版國家衛生計生委《原發性肺癌診療規范》外科部分解析

2014年10月11日，在京開幕的“首屆海峽兩岸控煙與肺癌防治研討會”上，北京大學腫瘤醫院黨委副書記、胸外二科主任楊躍教授就即將推出的2015年版的《肺癌診療規范》外科部分進行了解析。

楊躍教授介紹，2015年版國家衛生計生委《肺癌診療規范》（下簡稱新規范）的初稿已經出臺，這是在2011版《肺癌診療規范》基礎上所做的第一次修訂。診療規范編寫專家委員會由42人組成，孫燕、赫捷、于金明三位院士為顧問，支修益教授、石遠凱教授任專家組組長，胸外科專家16人，腫瘤內科專家12人，放射治療專家5人，病理、檢驗、流行病等綜合專家9人。楊躍教授對新規范外科部分更新內容進行了簡述。

解析1：新規范中的外科治療原則里，將VATS和其他微創技術被推薦為在沒有手術禁忌證的情況下肺癌手術的方式

從胸外科手術指導原則的演變來看，電視輔助胸腔鏡手術（VATS）經歷了一個發展過程。2006年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南指出，在不違反腫瘤治療標準和胸部手術切除原則的情況下，電視輔助胸腔鏡手術（VATS）作為切除肺癌的可行手術選擇之一。2010年NCCN指南進一步拓展了手術指征。患者無解剖變異和手術禁忌證，在不違反腫瘤治療標準和胸部手術切除原則，VATS可作為非小細胞肺癌（NSCLC）手術的一個合理、能接受的術式。2014年第三版NCCN腫瘤學臨床實踐指南指出：只要患者無解剖學變異和手術禁忌證，或只要不違反腫瘤治療標準和胸部手術切除原則，強烈推薦對早期NSCLC施行VATS或其他微創肺切除術。

當我們胸外科醫生把目光更多地放在“微創”理念之時，身邊發生了什么？也就是說，胸外科專家應該關注其他進行肺癌治療的專家，比如放療科醫生，他們在做什么？北美放療科醫生開展了RTOG0236前瞻性、多中心研究，旨在測試立體定向放療（SBRT）對無法手術的早期NSCLC進行根治性放療的結果。研究人群中包括55名患者（44人T1，11人T2），中位隨訪時間為34.4個月。

結果顯示，3年腫瘤控制率為97.6%，3年腫瘤局部控制率為87.2%，3年的無病生存（DFS）率為48.3%，3年的總生存時間（OS）為55.8%。

美國國立癌癥研究所的監測、流行病學及最終結果（SEER）數據庫（2001-2007年）一項回顧性研究總結了同期10923例，年齡≥66歲，IA至IB期的NSCLC患者，分別接受5種情況的對比：肺葉切除術（58.9%），亞肺葉切除術（11.7%），傳統放療（14.8%），立體定向消融放療（SABR）（1.1%）和觀察組（12.6%）。

該項研究顯示，早期的死亡率很低——30天死亡率數據的統計如下 ：肺葉切除術為1.3%，亞肺葉切除術為1.2%，SABR為0%，傳統放療為0.6%，支持治療為8.6%。2年死亡率的情況為：肺葉切除術為18.3%，亞肺葉切除術為25.1%，SABR為41.1%，傳統放療為56.7%，支持治療為73.4%。可以看到，傳統放療和支持治療的死亡率很高，但SABR的死亡率已逐漸降低，開始接近肺切除手術的死亡率。

在這項大宗病例回顧性研究中，對于身體狀況適合的早期NSCLC老年患者，肺葉切除術仍是獲得遠期療效的最佳治療。但這項探索性分析結果也提示，在一些無法手術的選擇性病例中，SABR不失為一個有效的治療手段，迫切需要進一步開展隨機性研究其療效。

來自國內一家網站調查顯示，對于早期NSCLC（I期肺癌）患者的治療決策中，在185名接受調查的醫生中首選手術治療的仍占68.1%，選擇SBRT的占31.9%。腫瘤內科醫生占49.7%，放療科醫生占32.4%，胸外科醫生占4.3%。主任醫師為16.2%，副主任醫師為30.8%，主治醫師為34.4%，住院醫師為17.8%。三級醫院為71.4%，二級醫院為25.4%，一級醫院為3.2%。從治療選擇方面可見，58.3%的放療科醫師選擇SBRT，而除放療科醫師外的醫師80.8%選擇手術治療。

由此在新規范第10條外科治療原則提示，心肺功能等機體狀況經評估無法接受手術的I期和II期的NSCLC患者，應首先選擇根治性放療，其次選擇射頻消融治療以及藥物治療等。2014歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南和2014NCCN指南指出，不適宜或拒絕手術治療的I期NSCLC患者，推薦施行局部的根治性治療——SABR或SBRT。

解析2 肺癌切除范圍是否亦可“微創”？如何規范適應證？

新規范第4條外科治療原則規定，如果患者身體狀況允許，可行解剖性肺切除術（包括肺葉切除、支氣管及血管袖狀肺葉切除或全肺切除術）。如果身體狀況不允許，則行亞肺葉切除——解剖性肺段切除為首選，其次為楔形切除。

外科治療原則規定，參照NCCN和ESMO指南，解剖性分段切除術或肺楔形切除術的指征有4點：①患者低肺功能，或有行肺葉切除術的主要風險。②CT提示肺內周圍型非侵襲性病變（指位于肺實質外側1/3），且病變直徑≤2cm，并具有以下一項特征：病理證實為單純的原位腺癌（AIS）；CT隨診一年以上高度可疑癌；CT提示磨玻璃樣影中實性成分≥50%。③建議能保證切除肺組織切緣距離病變邊緣≥2cm，或切緣距離≥病變直徑，快速病理結果顯示為切緣陰性。④建議在有條件情況下，推薦在決定肺段切除術之前，應對肺門和縱隔淋巴結進行系統采樣。

亞肺葉切除術是否會影響IA期NSCLC的遠期預后？在Dr.Nakamura 2005年的薈萃（meta）分析，以及Dr.Fan2012年meta分析結果的基礎上，北京協和醫院胸外科李單青教授團隊對1994～2013年發表的有關IA期肺癌亞肺葉切除與肺葉切除的對比研究進行了meta分析：12項研究，共計18720例。結論顯示：亞肺葉切除術（包括肺段切除術和楔形切除術）導致IA期NSCLC的OS減少；肺葉切除術仍是IA期NSCLC的最好選擇，并符合NCCN2013年指南推薦。endprint

來自2014年ESMO最新報道，目前有三項隨機對照研究正在比較亞肺葉切除和肺葉切除治療T1N0M0肺癌患者對遠期預后的影響，期待最新結果。

解析3 外科治療原則中進一步強調了對N1和N2組淋巴結系統清掃或采樣的重要性

新規范第6條提示，完全性切除手術（R0手術）除完整切除原發病灶外，應當常規進行系統性肺門和縱隔各組淋巴結（N1和N2淋巴結）切除，并標明位置送病理學檢查。最少對3個縱隔引流區（N2站）的淋巴結進行清掃或采樣，盡量保證淋巴結整塊切除。建議：右胸清除范圍為：2R、3a、3p、4R、7～9組淋巴結以及周圍軟組織；左胸清除范圍為：4L、5～9組淋巴結以及周圍軟組織。

自2008年至今，有關肺癌淋巴結清掃問題，我們相繼在國內外醫學雜志發表多篇文章，論述淋巴結系統清掃或采樣在肺癌術后遠期生存及準確分期的重要意義。2010年刊登在《中華醫學雜志》上的文章中，我們就90例系統地分檢12～14組淋巴結（LN）的結果發表了自己的見解：10組LN轉移率為12.2%，11組LN轉移率為6.7%，12組LN轉移率為23.3%，13和14組的LN轉移率為38.9%。13和14組淋巴結漏檢的后果提示，N0期（無區域淋巴結轉移） 診斷準確率為77.8%，N1期（第一站淋巴結轉移）漏診率達44.4%。

2014年來自法國巴黎笛卡爾大學MarcRique的一項最新回顧性研究（2014 Eur J Cardio-Thoracic），納入1779例肺癌手術病例并分析了他們的病理特征，基于腫瘤定位進行了分組，其中包括右肺上葉613例（59.2%），右肺中葉64例（6.4%），右肺下葉359例（34.6%）；左肺上葉404例（54.3%），左肺舌葉54例（7.3%），左肺下葉286例（38.4%）。

結果顯示，NSCLC淋巴結轉移特征與病灶位置無關；pN2出現率在各葉以及單站多站病例中均相似；跳躍轉移和單站多站轉移時的OS存在差異，但在各肺葉間沒有差異；系統性淋巴結清掃仍是唯一選擇。

2014年9月ESMO大會上，廣州醫科大學附屬第一醫院的梁文華博士作了NSCLC根治術檢出淋巴結數量對分期和生存影響的大會報告。在廣州醫科大學附屬第一醫院胸外科專家何建行教授的領銜下，該項研究收集了一個多中心的隊列，總結了我國8個中心收集的5729名NSCLC患者和研究者所在中心的一個獨立隊列636名患者，對這些患者的淋巴結檢出是嚴格依照系統性淋巴結采樣（systematic lymph node sampling）的要求進行的。

目前，手術期間清掃淋巴結總數對于非小細胞肺癌（NSCLC）分期和總生存（OS）的影響仍存在爭議，且仍未有針對用于評價N分期準確性或識別高風險患者的最少淋巴結數量的推薦。針對這些問題，梁博士在報告中指出——本研究發現，淋巴結檢出越多患者預后越好，建議根治性手術至少檢出14個淋巴結以上，從而有利于進行準確分期和提高患者生存率。

對于接受根治性手術的NSCLC患者，淋巴結（LN）狀態是最重要的預后因素之一，清掃淋巴結不僅可以清除癌癥轉移的淋巴結，還能夠幫助準確分期，最終降低復發或轉移。

研究結果顯示，檢出淋巴結總數與5年OS率呈顯著正相關（R2=0.538，P<0.016）。生存分析顯示：檢出≥14個淋巴結的患者，中位生存期明顯延長（100 個月vs 73個月；P<0.001）。通過多因素分析校正組織學類型、T分期、N分期等預后因素，確認了檢出≥14個淋巴結的患者全因死亡風險下降了27%（HR=0.73，95%CI為0.66～0.81，P<0.001）。來自于研究者所在中心的隊列也確認了至少清掃14個淋巴結的患者會具有較好的無病生存期（P=0.003）。

線性回歸結果表明，當淋巴結檢查數量增加，TNM分期尤其N分期中，更高分期的比例也增加，14或以上組的N1或N2病例數量明顯更多。盡管目前數據不能證實因果關系，但一定程度上提示了檢出更多的淋巴結可能使分期信息獲得校準（分期遷移，stage migration）。

亞組分析顯示，檢出14個或以上更多淋巴結能使不同病理類型、分期、分化程度的人群均能獲益，但T1分期疾病和分化較好的患者獲益較小而且未達統計學差異，提示低危患者進行淋巴結清掃的范圍仍值得進一步探討。另外，不管N分期如何，都能從更多淋巴結檢查中獲益，尤其對于已經明確為N2期的患者，不會發生分期遷移，說明生存獲益來自對潛在惡性病灶的清除。

解析4 肺癌手術的“LUNG”原則是規范腫瘤外科行為的基石

是否要遵循依次結扎切斷肺靜脈→肺動脈→支氣管的肺癌手術順序，最大限度減少醫源性癌細胞播散？如果手術不先阻斷肺靜脈，可能會導致什么樣的風險？術中肺靜脈血中循環腫瘤細胞是否可以致瘤？

新規范第7條提示，通常情況下，術中應依次處理肺靜脈、肺動脈，最后處理支氣管，或依據術中實際情況決定處理順序。

研究顯示，對于適合手術的早期NSCLC患者，我們在離體肺癌所在肺葉的肺靜脈血中發現循環腫瘤細胞（CTC）和循環腫瘤微栓（CTM）。由此我們認為，應遵循肺癌外科治療的“LUNG”原則之一，即：遵循依次結扎切斷肺靜脈、肺動脈及支氣管的肺癌手術順序，最大限度減少醫源性癌細胞播散；認真仔細地操作，減少術中出血。

總之，2015年版國家衛生計生委《肺癌診療規范》的即將出臺，再一次使我們國家在肺癌診療水平上與國際接軌的同時，又符合我們國情地規范了我們在肺癌診療過程中的醫療行為。

專家小傳

楊躍教授：現任北京大學胸外科學系副主任，兼任北京大學腫瘤醫院黨委副書記。主任醫師、博士研究生導師。 2006起至今擔任北京大學腫瘤醫院胸外二科主任，所領導的科室連年獲得年度醫療質量獎等多個獎項。2012年進入北京市“十百千”衛生人才“十”層次。曾主持國家省部級多項課題，現負責主持 “985工程”臨床合作專項，“十二五”課題子課題項目的前瞻探索性臨床研究，國家863課題，首都醫學發展基金等項目的實施。研究領域主要涉及肺癌的診斷與治療及肺癌相關的分子機制研究，在J.Boil.Chem.，Mol Cell Biol.，Cancer letter，PloS ONE，Eur J Cardiothorac Surg.等國際及國內核心刊物發表論文50余篇，作為主編出版《肺癌標準化手術圖譜》，參與編寫或翻譯《腫瘤微創治療技術》《胸外科學》《癌癥的分子基礎》等多部腫瘤相關專著。多次參與CCTV、BTV等多家電視臺關于肺癌預防及治療的節目錄播。目前兼任北京胸外科學分會副主任委員、北京胸外科學分會肺癌專業學組副組長、北京醫師協會外科專科醫師分會理事、北京胸外科醫師分會常務理事、中華胸心血管外科學會肺癌外科專業學組委員、中國抗癌協會腫瘤介入學專業委員會委員、中國老年學會腫瘤專業委員會委員等。endprint