調整1例出現藥物不良反應患者治療方案的分析

陳曉萌 張夢 劉凌燕

[摘要]目的 探討在多藥聯合治療中出現藥物不良反應時，臨床藥師根據藥物藥代動力學特性調整用藥方案對藥物療效的影響及干預方案。 方法 跟蹤1例腎病綜合征合并上呼吸道感染、泌尿系感染案例。查閱其病例資料及相關文獻分析非甾體抗炎藥能夠增強喹諾酮類藥物對γ-氨基丁酸（GABA）的抑制作用，從而增加對中樞的興奮作用，進而增強其不良反應的發生機率。并對現行治療方案進行分析：吲哚美辛栓平均半衰期為4.5h，左氧氟沙星注射液半衰期7.1h。若將這兩個藥物的使用時間錯開12h，接近吲哚美辛栓3個半衰期，左氧氟沙星注射液2個半衰期，兩個藥物相互作用將會減??；同時，喹諾酮類為濃度依賴型抗菌藥，2次/d小劑量用藥無益于感染的控制。在此基礎上建議調整治療方案為：17：00左右使用吲哚美辛栓控制體溫；將左氧氟沙星0.3g/d，bid改為0.6g/d，qd，輸液時間從每日上午改為早上5：00，與吲哚美辛栓使用時間錯開12h；同時，建議當班護士將左氧氟沙星減慢滴注速率。 結果 經上述治療方案調整后，患者睡眠及飲食情況得到改善，到出院近半個月內，未再次出現不良反應。 結論 該腎病綜合征患者使用左氧氟沙星注射液出現的不良反應，與非甾體抗炎藥對其藥理作用的增強有關。本案例通過結合藥物血漿半衰期等藥代動力學參數調整用藥方案，為臨床藥師避免多種藥物相互作用產生的不良反應提供了一種思路。

[關鍵詞]臨床藥師；不良反應；藥物相互作用

[中圖分類號]R97 [文獻標識碼]B [文章編號]2095-0616（2014）20-122-03

多數疾病都存在并發癥，因此臨床上絕大部分住院患者會聯合使用2種以上藥物，而聯合用藥將增加不良反應發生率。這就使得判斷藥物間相互作用、熟悉其相互作用對療效的影響和及時發現產生的不良反應成為臨床藥師的重要基本功。同時，及時預防、發現和糾正藥物聯合使用引起的較“隱晦”的不良作用也逐漸成為實施藥學監護、提供深層次藥學服務的難點。本文中，臨床藥師發現喹諾酮抗菌藥與非甾體抗炎藥聯合使用引起的不良反應，并通過藥代動力學等相關知識調整該組藥物的使用，最終起到了較好的效果。

1 病例簡介

患者，女性，48歲，因“顏面及雙下肢水腫15d”于2013年12月25日入院。入院前15d，患者無明顯誘因出現顏面及雙下肢水腫，水腫呈指凹性，伴輕度腹脹。在外院給予消腫利尿（口服呋塞米）對癥支持治療，水腫癥狀較前稍好轉。為進一步治療來我院就診；患者神志清、精神可；食欲正常，睡眠正常；既往患者身體健康，無高血壓、糖尿病、肝炎、結核病史。

體格檢查：T 36.7℃，P 70次/min，R 18次/min，BP 140/87mm Hg。營養中等，步入病房，神志清，查體合作，皮膚鞏膜無黃染，全身體表淋巴結未捫及腫大，頭顱五官無畸形，瞳孔等大，頸軟無抵抗。甲狀腺未捫及，心尖搏動正常，心濁音界正常。右下肺呼吸音稍弱，未聞及干濕啰音，左側肺部未聞及異常。腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移動性濁音陰性；雙腎區無叩擊痛，雙下肢凹陷性水腫，病理反射未引出。

入院診斷：腎病綜合征。

輔助檢查（2013-12-26）：（1）尿常規示：尿蛋白+3；隱血+1；白細胞計數31.50/μL；肝功能示：總蛋白44.5g/L；白蛋白17.8 g/L。（2）胸片提示：少量胸腔積液；心電圖示：竇性心律，部分導聯ST-T異常。（3）B超示：心包積液；脾稍大；右側胸腔積液；腹腔積液。

2 病程摘要及治療方案調整

2013年12月26日：患者訴咳嗽，雙下肢水腫較之前稍好轉，未出現腹脹、胸悶等不適。初始方案如下：疏血通注射液6mL+5%葡萄糖注射液250mL，ivgtt，qd；福辛普利片10mg，po，qd；金水寶膠囊，0.99g，po，tid；腎炎康復片，2.4g，po，tid。

2013年12月27日，患者前日夜間受涼后，出現咳嗽、咳痰癥狀，為黃粘痰；同時出現尿急、尿痛等癥狀?？紤]呼吸道感染伴泌尿系統感染可能，給予患者尿定量培養+藥敏，加用左氧氟沙星（左克）氯化鈉針0.3g，ivgtt，bid；痰熱清注射液30mL+5%葡萄糖注射液250mL，ivgtt，qd；復方可待因10mL，po，tid；氨溴索片30mg，po，bid。

2013年12月28日，患者呼吸23次/min，脈搏95次/min，血壓163/85mm Hg，雙肺部聽診呼吸音清，未聞及干濕性啰音。加用熱毒寧注射液20mL+5%葡萄糖注射液250mL，ivgtt，qd；硝苯地平控釋片30mg，po，qd。晚間患者體溫達到38.4℃，為控制體溫于17：00給予吲哚美辛栓（消炎痛），納肛、qd。

2013年12月29日，患者于當日夜里0：00左右出現煩躁、興奮、失眠癥狀，早晨7：00左右出現厭食、惡心、嘔吐等癥狀。臨床藥師考慮患者失眠、厭食等癥狀為左氧氟沙星與吲哚美辛栓相互作用引起，患者每日下午17：00左右體溫最高，建議17：00左右使用吲哚美辛栓控制體溫；將左氧氟沙星0.3g/d，bid改為0.6g/d，qd，輸液時間從每日上午改為早上5：00，與吲哚美辛栓使用時間錯開12h；同時，建議當班護士將左氧氟沙星減慢滴注速率。

2013年1月1日，患者神志清、精神可，訴夜間睡眠良好，惡心、嘔吐癥狀好轉，仍有輕度腹脹。提示患者藥物相互作用不良反應得到緩解；右下肺可聞及少量濕啰音，未聞及干性啰音。給予呼吸道標本培養結果示：普通培養未檢出細菌；呼吸道標本圖片示：真菌鏡檢未見到真菌；革蘭染色鏡檢見革蘭陽性球菌、陰性桿菌；抗酸染色鏡檢未見到抗酸桿菌?；颊吒姑洠o予復方阿嗪米特片，1片，po，tid；多潘立酮片10mg，po，tid促胃腸動力治療，繼續給予左氧氟沙星針，0.6g，ivgtt，qd抗感染治療。

2013年1月4日，患者神志清、精神可，心肺聽診呼吸音清，未聞及干濕啰音。患者咳嗽、咳痰癥狀緩解，尿常規提示泌尿系感染控制可。擇日行腎穿刺活檢術明確病理類型，考慮感染得到有效控制，今日給予足量激素控制原發性腎病。

3 病例分析與討論

3.1 用藥方案調整策略

臨床藥師隨醫師查房時認為，該異常反應可能與左氧氟沙星的不良反應有關。查閱藥品說明書，“用藥期間可能出現惡心、嘔吐、腹部不適、腹瀉、食欲缺乏、腹痛、腹脹等胃腸道癥狀，失眠、頭暈、頭痛等神經系統癥狀”，與這名患者臨床表現相符合，用藥時間與出現不良反應時間成相關性，遂判定為左氧氟沙星的不良反應。又通過查閱相關文獻與指南[1-7]，非甾體抗炎藥（NSAID）可以增強氟喹諾酮類藥物對γ-氨基丁酸（GABA）的抑制作用，從而增加對中樞的興奮作用，可能誘發驚厥和癲癇發作。在17：00使用了吲哚美辛栓（消炎痛）納肛降體溫治療之后，當日晚12：00和次日分別出現了與左氧氟沙星有關的中樞神經癥狀及消化道癥狀，考慮有可能是吲哚美辛栓增強了左氧氟沙星的不良反應。

患者為腎病綜合征，合并上呼吸道與泌尿系統感染，腎病導致低蛋白血癥，容易誘發感染，感染之后更難以控制。不良反應出現在抗菌藥使用的第2天，此時更換抗菌藥治療方案不適宜，否則影響療效，容易增強致病菌耐藥性。臨床藥師對左氧氟沙星及吲哚美辛栓的吸收、分布、代謝、排泄的藥動學參數進行分析，結果發現吲哚美辛栓平均半衰期為4.5h，左氧氟沙星注射液半衰期7.1h。臨床藥師考慮：若將這兩個藥物的使用時間錯開12h，接近吲哚美辛栓3個半衰期，左氧氟沙星2個半衰期，兩個藥物相互作用將會減小；同時，喹諾酮類為濃度依賴型抗菌藥，2次/d小劑量用藥無益于感染的控制。

因此，臨床藥師考慮患者每日下午17：00左右體溫最高，建議17：00左右使用吲哚美辛栓控制體溫；將左氧氟沙星每日0.3g，bid改為每日0.6g，qd，輸液時間從每日上午改為早上5：00，與吲哚美辛栓使用時間錯開12h；同時，建議當班護士將左氧氟沙星減慢滴注速率。

經上述治療方案調整后，患者睡眠及飲食情況得到改善，到出院近半個月內，未再次出現不良反應。同時，根據濃度依賴型抗菌藥物指定的抗菌藥物治療方案，使患者呼吸系統和泌尿系感染很快得到有效控制，為后期行腎穿刺活檢術和足量激素治療爭取到時間。

3.2 藥物相互作用影響引起國際重視

藥物相互作用問題以及相關的議題在拉斯維加斯舉行的美國醫藥衛生協會（ASHP）第40屆年中臨床會議中進行了討論。這次的討論集中于這個復雜的、難解決的問題，盡管有的問題已經理清，但并不是所有的專家都滿意，因為藥物相互作用問題實在太復雜了，但取得共識的是，聯合用藥的不良反應發生率隨著用藥種數的增加而增高。根據美國一項用藥調查表明[8]，住院患者中，每日用1～5種藥物，潛在藥物相互作用發生率為12.1%，實際不良反應發生率3.5%；用6～10種藥物，潛在相互作用發生率為29.0%，實際不良反應發生率為10.0%；用11～15種藥物，潛在相互作用發生率為44.8%，實際不良反應發生率為28.0%；每年因藥物相互作用的致死率在住院患者致死原因中為第4～6位。因此該問題已經越來越得到全球的重視。

瑞典學者在進行本國藥房處方藥中的潛在性

藥物相互作用的調查后認為[9]，盡管能引起嚴重臨床結果的潛在性藥物相互作用比率很低（1.4%），但有些導致的后果卻是嚴重的，甚至是致命的，不可忽視。在瑞典對潛在性藥物相互作用進行國家直接監控是切實可行的。將此項分析研究的結果向外推廣至其他國家時，必須考慮到各國衛生保健體制的差異。這對藥物相互作用研究確是一種外延性的號召。

3.3 藥代動力學影響

許多藥物在體內既有與血漿蛋白結合的藥物-蛋白復合物形式，也有未結合的游離型存在。正常情況下，藥物與血漿蛋白結合處于動態平衡。但作為腎病綜合征的主要并發癥之一，低蛋白血癥可引起蛋白-藥物結合率改變，平衡被打破，正常的藥量可達到較高的游離型藥物濃度，藥物半衰期縮短，影響藥物療效。同時，蛋白結合率高的藥物游離型增加，表觀分布容積增加，藥物作用增強。尤其是同時使用2種或多種高蛋白結合的藥物，若某種藥物能從血漿中將另外一種與蛋白結合率高的藥物競爭性地置換出來，增強藥效的同時，也使藥物毒性增大，此時如果應用血漿蛋白結合率高的藥物（如磺脲類、苯妥英），應補充足量的血漿蛋白或減低藥物用量，否則會發生嚴重的藥物不良反應。因此對于這種腎臟疾病引起的低蛋白血癥患者，用藥前應謹防藥物之間的相互作用，用藥時嚴密監測藥物不良反應。

該腎病綜合征患者使用左氧氟沙星注射液出現的不良反應，與非甾體抗炎藥對其藥理作用的增強有關[10-12]。針對腎病患者，臨床藥師應根據其具體情況針對性地使用藥物，有效避免藥物不良反應[13-14]。本案例通過結合藥物血漿半衰期等藥代動力學參數調整用藥方案，為臨床藥師避免多種藥物相互作用產生的不良反應提供了一種思路。

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（收稿日期：2014-07-07）