絕經后冠心病患者血漿雌二醇與心室重構及NT-proBNP的相關性

湯 展 馬 懿 鐘元林 夏 皓 黃兆輝 吳賽珠

(南方醫科大學南方醫院心血管內科，廣東 廣州 510515)

絕經后冠心病患者血漿雌二醇與心室重構及NT-proBNP的相關性

湯 展 馬 懿 鐘元林 夏 皓 黃兆輝 吳賽珠

(南方醫科大學南方醫院心血管內科，廣東 廣州 510515)

目的 探討絕經后冠心病婦女血漿雌二醇與左心室重構及N末端腦鈉尿肽前體(NT-proBNP)水平的關系。方法 選擇絕經期女性90例，其中冠心病組50例，非冠心病對照組40例，收集年齡、血壓、體表面積、體重指數等基本信息，均檢測血漿雌二醇、NT-proBNP水平，測定左心室舒張末期內徑、左心室質量指數。結果 冠心病組與對照組年齡、血壓水平、體表面積、體重指數比較均無統計學差異(P＞0.05)。冠心病組與對照組相比，血漿雌二醇顯著降低，NT-proBNP、左心室舒張末期內徑、左心室質量指數顯著增加(P＜0.05)。Pearson直線相關分析表明，冠心病組血漿雌二醇與 NT-proBNP(r=－0.565，P＜0.05)、左心室舒張末期徑(r=－0.731，P＜0.05)、左心室質量指數(r=－0.768，P＜0.05)呈顯著負相關。結論

絕經后冠心病患者血漿雌二醇水平下降，但NT-proBNP、左心室舒張末期內徑、左心室質量指數增加;雌二醇水平與NT-proBNP、左心室舒張末期內徑、左心室質量指數呈負相關。

冠心病;絕經期;雌二醇;左心室重構;NT-proBNP

流行病學調查發現，女性在絕經前冠心病發病率遠低于同齡男性，在絕經后發病率快速增加，接近甚至超過了同齡男性，這與女性體內雌激素水平下降有關。大量研究〔1，2〕證實，雌激素可以顯著提高內皮依賴性血管舒張功能，從而推測雌激素對內皮功能的保護作用起到了抗動脈粥樣硬化的效果，降低冠心病的發病率。然而針對已患冠心病的病人，內源性雌激素對心血管系統的作用尚不明確。本研究通過分析雌激素與絕經后冠心病女性心室重構及血漿N末端腦鈉尿肽前體(NT-proBNP)水平的關系，探索雌激素影響冠心病患者心臟結構和NT-proBNP分泌的相關機制。

1 資料與方法

1.1 對象 選擇2012年6月至2013年6月在南方醫院心血管內科住院的絕經后冠心病女性患者50例，平均年齡(63.25±8.21)歲，有典型心絞痛和心電圖改變(胸痛發作時或者運動負荷試驗時)。平均病程3個月以上，冠脈造影及冠脈CTA證實單支或多支冠脈血管狹窄≥50%。另選絕經后非冠心病女性40例作為對照組，經詢問均無胸痛史，心電圖及動態心電圖、平板運動檢查均無異常，平均年齡(65.73±7.56)歲，其中冠脈造影證實無冠脈狹窄及粥樣斑塊31例。排除標準:①風濕性心臟病;②擴張型心肌病;③先天性心臟病;④惡性高血壓;⑤慢性心功能不全;⑥急慢性感染;⑦嚴重肝、腎功能不全;⑧有吸煙史;⑨近3個月內有性激素服用史。兩組年齡、收縮壓、舒張壓、體表面積(BSA)、體質指數(BMI)無統計學差異(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組基本資料比較(±s)

表1 兩組基本資料比較(±s)

n 收縮壓舒張壓BSABMI組別 (mmHg)(mmHg)(m2)(kg/m2)冠心病組50 148±21 81±11 1.70±0.18 24.78±1.26對照組 40 145±19 77±13 1.68±0.13 24.14±1.38 P值0.516 0.311 0.724 0.753

1.2 臨床資料 病例均經詳細詢問病史并進行體格檢查，記錄體重、身高、年齡、有無高血壓史;計算BSA〔BSA=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×體重(kg)－0.152〕。血壓測量方法:安靜狀態下非同日測量右上臂肱動脈血壓兩次，取平均值。

1.3 方法

1.3.1 血漿生化標志物檢測 兩組皆于入院后次日清晨空腹抽取靜脈血6 ml，經EDTA抗凝，以3 000 r/min離心15 min分離血漿，－40℃低溫保存備用。電化學發光免疫法測定血漿中雌二醇及NT-proBNP水平，試劑盒均由瑞典Roche診斷公司提供，檢測儀采用Roche公司的Elecsys2010電化學全自動免疫分析儀。

1.3.2 心臟超聲檢查 由兩名有經驗的心臟超聲醫師分別對全部患者行常規心臟超聲心動圖檢查，共同評估患者心臟情況。以美國超聲學會推薦的標準平面測量左室舒張末期內徑(LVEDd)，連續測量3個周期，取平均值。計算左心室質量指數(LVMI)，LVMI=左心室重量/BSA。

1.4 統計學方法 應用SPSS13.0軟件。計量資料用±s表示，組間差異用兩獨立樣本t檢驗，采用Pearson直線回歸分析雌二醇與 LVEDd、LVMI、NT-proBNP的關系。

2 結果

2.1 兩組血漿雌二醇、LVEDd、LVMI、NT-proBNP水平比較

冠心病組與對照組相比，血漿雌二醇水平顯著降低，LVEDd、LVMI、NT-proBNP 水平顯著升高(P＜0.01，P＜0.05)，見表 2。

2.2 冠心病組血漿雌二醇水平與LVEDd、LVMI和血漿NT-proBNP水平的關系 冠心病組的血漿雌二醇水平與LVEDd(r=－0.731，P＜0.001)、LVMI(r=－0.768，P＜0.001)、NT-proBNP(r=－0.565，P＜0.001)水平呈顯著負相關。

表2 冠心病組與對照組雌二醇、LVEDd、LVMI、NT-proBNP的比較(±s)

表2 冠心病組與對照組雌二醇、LVEDd、LVMI、NT-proBNP的比較(±s)

組別 n 雌二醇(pg/ml)NT-proBNP(pg/ml)LVEDd(mm)LVMI(g/m2)冠心病組 50 12.17±8.92 151.36±101.73 48.73±4.35 121.09±11.71對照組 40 18.43±11.03 103.62±81.45 43.14±3.71 105.32±7.95 P值0.001 0.001 0.018 0.021

3 討論

雌激素屬于脂溶性類固醇激素，可作用于心血管系統、生殖系統等眾多靶器官，在預防心血管疾病等方面發揮重要作用。有研究發現，女性絕經后心血管疾病的發病率大概為絕經前的4倍，同年齡段絕經后女性與未絕經女性相比，心血管危險增加了約2.5倍〔1，2〕，表明低雌激素狀態可成為冠心病預后的獨立危險因子。

心室重構是多種心臟疾病如慢性缺血性心臟病、慢性心力衰竭等各種心肌損害使心肌細胞肥大、變性、壞死、凋亡及間質膠原合成增加、成分改變和心肌纖維化等，在此基礎上形成的心臟擴大、心臟質量增加。流行病學及臨床研究證實，左心室重構是心血管事件的獨立危險因素〔3〕。既往關于心室重構的研究多局限在高血壓和心力衰竭人群，涉及冠心病人群的較少。本研究發現，絕經后女性冠心病患者明顯增加，表明冠心病容易導致心室重構，從而影響血流動力學，可導致各種心腦血管疾病的發生，相關分析，結果表明低水平雌激素可能是心室重構的主要因素之一。

血管緊張素(Ang)Ⅱ在心室重構的發生、發展中起著非常重要的作用。AngⅡ既可以引起心肌細胞肥大、心肌間質纖維化，又可以引起心肌細胞凋亡，這是AngⅡ引起心室重構的主要機制。在組織系統，組織腎素產生AngⅠ，然后被組織中血管緊張素轉化酶(ACE)裂解生成AngⅡ。ACE是組織產生AngⅡ中最主要的催化劑。研究表明，雌激素可以調節ACE的mRNA表達，降低組織中ACE濃度，抑制組織中AngⅡ水平〔4〕。腎素-血管緊張素系統(RAS)中最主要成分是AngⅡⅠ型受體，介導了AngⅡ大部分生物效應。AngⅡⅠ型受體可在肥厚心臟組織中表達增加，雌激素可下調AngⅡⅠ型受體的表達，降低AngⅡ生物效應。另一研究〔5〕顯示，雌激素可減弱AngⅡⅠ型受體介導的細胞外信號調節激酶(ERK)激活，直接對抗AngⅡ誘導的細胞增殖?？梢姶萍に乜赏ㄟ^調節AngⅡ活性，有效抑制心室重構。

另外，雌激素可通過雌激素受體直接改善心室重構。雌激素受體是雌激素發揮生理作用的關鍵。研究顯示，心臟的肌細胞和成纖維細胞可表達功能性雌激素受體，與配體結合后激活下游靶基因。這些基因在左室肥厚、心肌細胞生存和凋亡、心肌成纖維細胞膠原產生中發揮作用，雌激素可以直接與兩類核內雌激素受體結合，活化靶基因轉錄，逆轉心室重構〔6〕。

腦鈉尿肽(BNP)是一種由32個氨基酸殘基構成的多肽，主要在心室容量擴張和充盈壓力增加時促進分泌，具有排鈉、利尿、舒張血管等作用。NT-proBNP與BNP均由腦鈉尿肽前體裂解而成，因NT-proBNP生物半衰期長，血漿濃度比BNP更高、更穩定，更適用于臨床檢測。目前研究認為〔7〕，在急性冠脈綜合征和穩定性心絞痛患者中，血漿NT-proBNP濃度已成為遠期不良心血管事件的獨立預測因素。2008年ESC心衰指南認為NT-proBNP＜400 pg/ml基本上可排除心力衰竭診斷。本研究中所有觀察對象NT-proBNP水平均小于400 pg/ml，可排除心力衰竭對NT-proBNP的影響。相關性分析結果表明冠心病絕經婦女的雌激素水平是影響NT-proBNP分泌的重要因素。

冠心病患者血漿NT-proBNP升高的機制還不十分清楚，可能由于反復心肌缺血、損傷等刺激左心室合成和分泌NT-proBNP所致。雌二醇可能通過以下兩個途徑調節血漿NT-proBNP濃度:①雌激素通過受體介導的經典途徑和非基因途徑增加NO等內皮舒張因子生成〔8〕，從而舒張血管，改善心臟負荷，降低心室充盈壓，減輕室壁張力對心肌細胞的牽拉，導致NT-proBNP分泌下降;②調脂、抗氧化作用雌激素改善脂代謝紊亂和脂質分布，降低低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白〔9〕，并有抗氧化作用，改善動脈內皮功能，使狹窄冠脈血管支配區域缺血心肌血氧供應改善，局部心肌收縮功能增加，減輕對缺血心肌周圍細胞牽拉，減少NT-proBNP的合成和分泌。

綜上所述，在絕經后冠心病女性中，雌激素依然發揮重要作用。低水平雌激素容易導致心室重構和NT-proBNP分泌增加，增加心血管事件發生率和死亡率。由此推斷，雌激素替代療法可作為冠心病二級預防措施之一。盡管目前大量觀察性研究表明，雌激素替代療法對絕經后婦女預防冠心病有顯著獲益〔10〕，但來自 Women′s Health Initiative(WHI)〔11〕和 Heart and Estrogen-progestin Replacement study(HERS)〔12〕的研究并未發現雌激素替代療法可以有效降低心血管危險。導致結果相矛盾的原因可能有以下幾方面:①雌激素的給藥方式不同(口服和肌肉注射);②雌激素的合成方式不同(天然的和人工合成的);③雌激素服用劑量和服用周期長短不一;④研究對象的整體健康狀況有差異。因此，需要更多設計科學、合理的大型隨機對照試驗繼續探究雌激素對冠心病二級預防的可行性。

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Relationship between estradiol and left ventricular remodeling，NT-proBNP in postmenopausal women with coronary heart disease

TANG Zhan，MA Yi，ZHONG Yuan-Lin，et al.
Department of Cardiology，Nanfang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou 510515，Guangdong，China

ObjectiveTo investigate the relationships of estradiol with NT-proBNP，left ventricular end diastolic diameter(LVEDd)and left ventricular mass index(LVMI)in postmenopausal women with coronary heart disease(CHD).Methods50 CHD patients and 40 control subjects were selected from Nanfang Hospital.The levels of estradiol and NT-proBNP were examined.So were levels of LVEDd and LVMI.Basic clinical data were evaluated，including age，hypertension，body surface area(BSA)，and body mass index(BMI).ResultsCompared with those of control subjects，NT-proBNP，LVEDd，LVMI were elevated and estradiol was decreased(P＜0.05)in CHD group.There was not significant difference in age，hypertension，BSA，BMI between two groups.There was negative correlation between NT-proBNP，LVEDd，LVMI and estradiol.ConclusionsPostmenopausal women with CHD have lower level of estradiol，which appears to be associated with greater left ventricular remodeling and higher level of NT-proBNP.

Coronary heart disease;Postmenopause;Estradiol;Left ventricular remodeling;NT-proBNP

R541.9

A

1005-9202(2015)09-2381-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2015.09.031

國家“973”項目子課題(2007CB507404);廣東省科技計劃項目(2010B031500013)

吳賽珠(1962-)，女，主任醫師，教授，博士生導師，主要從事性激素平衡與多種老年疾病關系的基礎與臨床研究。

湯 展(1988-)，男，在讀碩士，主要從事心血管疾病及老年病研究。

〔2014-09-11修回〕

(編輯 李相軍)