銀丹心腦通軟膠囊佐治老年急性腦梗死患者的療效及對血清中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、Fibulin-5和P-selectin的影響

王 巖 張雪芳 王建東 李 杰 (齊齊哈爾醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內科，黑龍江 齊齊哈爾 6006)

銀丹心腦通軟膠囊佐治老年急性腦梗死患者的療效及對血清中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、Fibulin-5和P-selectin的影響

王 巖 張雪芳1王建東 李 杰 (齊齊哈爾醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內科，黑龍江 齊齊哈爾 161006)

目的 觀察銀丹心腦通軟膠囊佐治急性腦梗死(AMI)老年患者的療效及其對血清中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、Fibulin-5和P-selectin的影響。方法 AMI老年患者160例隨機分為觀察組和對照組各80例，對照組應用常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療基礎上加用銀丹心腦通軟膠囊。治療前、后抽取靜脈血，應用ELISA法檢測血清中BDNF、Fibulin-5和P-selectin的表達。結果 治療1 w后，觀察組總有效率明顯高于對照組，觀察組治療后美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分的變化值明顯高于對照組。兩組治療1 w后血清中BDNF表達上升，F(xiàn)ibulin-5和P-selectin的表達均下降，但是觀察組BDNF的升高值、Fibulin-5和P-selectin的下降值均明顯高于對照組。結論 銀丹心腦通軟膠囊輔助治療AMI老年患者的療效明顯，且能更有效地上調血清中BDNF的表達，下調血清中Fibulin-5和P-selectin的表達，有效調節(jié)機體的內環(huán)境。

銀丹心腦通軟膠囊;急性腦梗死;腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF);Fibulin-5;P-selectin

急性腦梗死(AMI)主要與血管硬化有關。有研究認為病變在進展中可以引起機體血清及內環(huán)境的變化〔1〕。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是腦組織內較多的神經(jīng)營養(yǎng)物質，正常時在機體血清中的含量較多，主要作用是對中樞和外周神經(jīng)細胞進行有效保護，同時對損傷后的神經(jīng)細胞進行有效的修復，其含量的正常對神經(jīng)細胞發(fā)揮功能有重要價值。當其表達下降時，常提示神經(jīng)細胞出現(xiàn)變性和壞死性改變〔2〕。扣針蛋白(Fibulin)-5和P-選擇素(P-selectin)在腦梗死進展中常升高，近來相關研究認為二者對神經(jīng)細胞損傷有促進作用〔3，4〕。銀丹心腦通軟膠囊具有擴張血管、降低血管阻力、增加血流量及抑制相關神經(jīng)損傷因子的作用〔5〕。本研究在常規(guī)治療基礎上加用

10.3969 /j.issn.1005-9202.2015.09.044銀丹心腦通軟膠囊治療AMI老年患者，關注療效及對血清中BDNF、Fibulin-5和P-selectin的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年5月至2013年12月我院確診為AMI老年患者160例。均符合第四屆腦血管疾病會議的標準，同時經(jīng)癥狀、體征、CT和磁共振成像(MRI)確認。排除標準:①嚴重昏迷患者;②精神疾病或頭顱手術史;③家屬不同意治療及觀察的。男 82例，女 78例;年齡60～87歲，平均(68.6±5.0)歲。隨機分為觀察組80例，其中男40例，女40例;年齡60～87歲，平均(68.4±5.6)歲。對照組80例，其中男42例，女38例;年齡60～86歲，平均(68.8±5.1)歲。兩組性別、年齡無顯著差異，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均應用神經(jīng)內科的常規(guī)治療及護理。其中包括阿司匹林、尼莫地平、阿伐他汀、胞二磷膽堿及自由基清除劑。對于大面積梗死患者加用脫水劑治療。同時針對基礎疾病和并發(fā)癥應用相關治療。觀察組在上述基礎上加用銀丹心腦通軟膠囊，每次3粒，3次/d。均連用1 w觀察療效。

1.3 BDNF、Fibulin-5和P-selectin的檢測 均于治療前、治療1 w后抽取空腹靜脈血5 ml，分離血清后檢測血清中BDNF、Fibulin-5和P-selectin的表達。BDNF、Fibulin-5和P-selectin的檢測方法為ELISA法。實驗嚴格按要求操作，嚴格質量控制，努力減少誤差。

1.4 美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分 正常為0分，分值越高神經(jīng)功能缺損越重。腦梗死病人經(jīng)治療后NIHSS評分下降認為治療有效，下降越多療效越好。

1.5 療效評價 按照神經(jīng)功能缺損的程度評分進行，共分四級，即:痊愈:評分減少91% ～100%;顯效:評分減少46% ～90%;有效:評分減少18% ～45%;無效:評分減少17%及以下。以痊愈、顯效和有效認定為有效。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用SAS6.12統(tǒng)計軟件進行t、χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組治療前、治療1 w后NIHSS評分下降值的比較 兩組均完成1 w的預定治療及觀察。兩組治療前NIHSS評分差異無統(tǒng)計學意義，治療后兩組NIHSS評分均下降，但是觀察組NIHSS評分的下降值明顯高于對照組。見表1。

2.2 兩組治療1 w后總有效率的比較 治療1 w后觀察組總有效率(96.34%，痊愈26例、顯效34例、有效17例、無效3例)明顯高于對照組(87.50%，痊愈15例、顯效25例、有效30例、無效 10 例)(χ2=4.288 8，P=0.038 4)。

2.3 兩組治療前、治療1 w后血清中BDNF、Fibulin-5和P-selectin變化的比較 兩組治療1 w后血清中BDNF、Fibulin-5和P-selectin的表達均有變化，但是觀察組BDNF的升高值，F(xiàn)ibulin-5和P-selectin的下降值明顯高于對照組。見表2。

表1 兩組治療前、治療1 w后NIHSS評分比較(±s，n=80)

表1 兩組治療前、治療1 w后NIHSS評分比較(±s，n=80)

與治療前比較:1)P＜0.05;下表同

分組 治療前 治療后 下降值觀察組 15.97±3.51 8.34±2.641)7.63±1.24對照組 16.14±3.54 11.08±2.241) 5.06±1.53 t/P值0.96/0.348 6 7.54/0.009 2 5.50/0.026 3

表2 兩組治療前、治療1 w后血清中BDNF、Fibulin-5和P-selectin的變化比較(μg/L，±s，n=80)

表2 兩組治療前、治療1 w后血清中BDNF、Fibulin-5和P-selectin的變化比較(μg/L，±s，n=80)

分組BDNF Fibulin-5P-selectin治療前 治療后 升高值觀察組 3.16±0.65 4.47±0.651) 1.37±0.67 117.54±29.32 64.12±38.651) 53.42±16.45 10.67±3.21 6.72±2.311)治療前 治療后 升高值 治療前 治療后 升高值3.85±0.57對照組 3.01±0.32 3.87±0.821) 0.86±0.26 124.46±35.63 82.41±49.681) 42.05±6.57 10.06±2.53 8.52±2.391) 1.54±0.85 t值 0.63 5.05 8.46 0.87 6.09 6.89 0.50 5.07 9.87 P值 0.532 5 0.043 6 0.009 5 0.575 3 0.038 6 0.023 4 0.633 5 0.044 5 0.008 6

3 討論

AMI常見的病因是動脈粥樣硬化，且梗死的臨床表現(xiàn)主要取決于阻塞的血管。對神經(jīng)細胞損傷患者，在此過程中又伴有多種蛋白表達異常，其作用有兩種，一是促進損傷，二是保護相關的宿主細胞或促進修復〔6，7〕。BDNF可以促進神經(jīng)細胞和神經(jīng)纖維的生成，促進損傷區(qū)血管的新生及功能的重建，使局部血液供應增加，營養(yǎng)狀況改善。研究認為BDNF能增加自由基清道夫的活性，減少氧自由基誘導的神經(jīng)元凋亡，調節(jié)細胞外的鈣子流入，抑制酸的中毒〔8〕。也有研究認為BDNF可以促進干細胞的分化和神經(jīng)細胞增殖，并將其明確認定為神經(jīng)細胞的保護因子〔9〕。Fibulin-5是細胞外基質的糖蛋白，具有448個氨基酸，參與細胞表面的整合素成員相結合，發(fā)揮生物學作用〔10〕。有研究認為Fibulin-5通過控制血管內皮細胞的黏附、遷移和增殖，維護著血管的穩(wěn)定〔11〕。其主要表現(xiàn)為Fibulin-5通過與整合素的結合，增強內皮細胞間及細胞外基質的黏附力，此時過度表達的Fibulin-5能明顯增強黏附功能，并對抗局部的剪切力。另外整合素作為纖連蛋白的重要受體，能夠刺激活性氧簇的表達，對缺氧條件下細胞的修復有一定影響。P-selectin是細胞黏附分子的一種，黏附分子是介導細胞與細胞、間質與間質黏附的蛋白，也是血小板活化的重要標志之一〔12，13〕，此時機體血液的黏附性增高，纖維蛋白原生成增多，對腦梗死病變的進展起明顯的促進作用〔14，15〕。

銀丹心腦通軟膠囊的主要成分為銀杏葉、丹參、燈盞細辛、三七、山楂、絞股藍、大蒜、天然冰片等，具有活血化瘀、行氣止痛的作用。銀杏葉中含有銀杏黃酮苷和銀杏苦內酯，銀杏黃酮苷能有效地抗氧化及抗自由基的生成，提高紅細胞的變形能力〔16，17〕。而銀杏苦內酯具有明顯的血小板拮抗劑的作用，對抗凝血、降低血黏度及促進血栓溶解有重要作用〔18〕。丹參、燈盞細辛、三七的提取成分中具有舒張血管、改善微循環(huán)、抑制血小板黏附的作用。銀丹心腦通軟膠囊可以針對腦組織缺血后形成的一系列病理生理及生化反應出現(xiàn)一定的逆轉作用，有效地減少乳酸堆積、自由基釋放及細胞內鈣超載等，使病變區(qū)域的血流更快地恢復，梗死范圍縮小，并有效地挽救瀕死的神經(jīng)細胞。本文結果提示銀丹心腦通軟膠囊可以在一定程度上改變以BDNF、Fibulin-5和P-selectin為主要因子的級聯(lián)反應及產(chǎn)生的瀑布效應，優(yōu)化內環(huán)境。當BDNF升高后，對神經(jīng)的營養(yǎng)及保護作用更明顯，有利于維持殘存神經(jīng)細胞的存活、生長及分化。P-selectin下調后，可以明顯減少機體凝血作用〔19〕，有效地減少血小板聚集，對促進血管再通及血栓溶解均有一定積極作用。銀丹心腦通軟膠囊對BDNF、Fibulin-5和P-selectin的影響可能是治療腦梗死的另一作用通路，即通過減輕損傷神經(jīng)細胞黏附相關分子的產(chǎn)生，減少血小板的聚集，改善血管內皮細胞的結構和功能，促進患者神經(jīng)細胞的恢復及功能重建〔20〕。

1 薛 永，李桂香，孫傳英，等.腦梗死患者血清BDNF及雌二醇水平測定〔J〕.臨床和實驗醫(yī)學雜志，2008;7(10):14-5.

2 張昆南，曹金娟，劉世民，等.大鼠腦梗死后腦組織TNF-α、GFAP、NSE、BDNF、Nestin的表達和神經(jīng)功能變化〔J〕.中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志，2013;20(5):305-8.

3 趙 輝，徐廣會，秦新月.急性期腦梗死患者fibulin-5水平及其與病情的關系〔J〕.中國全科醫(yī)學，2013;16(11C):3920-1.

4 Wang Q，Zhao W，Bai S.Association between plasma soluble P-selectin elements and progressive ischemic stroke〔J〕.Exp Ther Med，2013;5(5):1427-33.

5 田茂沛.銀丹心腦通軟膠囊治療缺血性腦卒中的臨床研究〔J〕.檢驗醫(yī)學與臨床，2009;6(18):1548-9.

6 王紅聯(lián)，劉立杰，趙淑清.舒血寧注射液對急性腦梗死患者血清VEGF、vWF和 MMP-9的影響〔J〕.中國實驗方劑學雜志，2013;19(10):343-5.

7 徐丙超，何明利，徐英達，等.急性腦梗死患者治療前后血漿HCY、vWF和血清 P-選擇素水平檢測的臨床意義〔J〕.中國醫(yī)藥導報，2010;7(6):33-4.

8 梁 暉，張益?zhèn)?針刺對急性腦梗死患者血漿腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及神經(jīng)生長因子水平的影響〔J〕.中醫(yī)雜志，2010;51(10):912-3.

9 El-Tamawy MS，Abd-Allah F，Ahmed SM，et al.Aerobic exercises enhance cognitive functions and brain derived neurotrophic factor in ischemicstroke patients〔J〕.Neuro Rehabil，2014;34(1):209-13.

10 徐廣會，秦新月，陶 濤，等.Fibulin-5在缺血再灌注大鼠腦組織中的表達〔J〕.中國老年學雜志，2013;33(6):1294-6.

11 汽佳城，許正平.扣針蛋白-5與疾病〔J〕.中國生物化學與分子生物學報，2010;26(6):511-6.

12 Jin AY，Tuor UI，Rushforth D，et al.Magnetic resonance molecular imaging of post-stroke neuroinflammation with a P-selectin targeted iron oxide nanoparticle〔J〕.Contrast Media Mol Imaging，2009;4(6):305-11.

13 Choudhury A，Chung I，Panja N，et al.Soluble CD40 ligand，platelet surface CD40 ligand，and total platelet CD40 ligand in atrial fibrillation:relationship to soluble P-selectin，stroke risk factors，and risk factor intervention〔J〕.Chest，2008;134(3):574-81.

14 Wei YS，Lan Y，Huang RY，et al.Association of the single-nucleotide polymorphism and haplotype of the P-selectin gene with ischemic stroke〔J〕.J Thromb Thrombolysis，2009;27(1):75-81.

15 Atkinson C，Zhu H，Qiao F，et al.Complement-dependent P-selectin expression and injury following ischemic stroke〔J〕.J Immunol，2006;177(10):7266-74.

16 趙永厚，顧喜喜，許得盛，等.銀丹心腦通軟膠囊治療急性缺血性卒中臨床研究〔J〕.上海中醫(yī)藥雜志，2006;40(9):18-9.

17 于淑晶.銀杏葉治療腦梗死臨床療效觀察〔J〕.中國現(xiàn)代藥物應用，2008;23(2):94-5.

18 宛 豐，黃 梅，呂衍文.銀丹心腦通軟膠囊對急性腦梗死患者神經(jīng)功能及sICAM-1、IL-1、IL-6的影響〔J〕.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2012;10(8):946-7.

19 Jin AY，Tuor UI，Rushforth D，et al.Reduced blood brain barrier breakdown in P-selectin deficient mice following transient ischemicstroke:a future therapeutic target for treatment of stroke〔J〕.BMC Neurosci，2010;11(2):11-2.

20 朱 焰，裴紅霞.依達拉奉聯(lián)合銀杏葉注射液治療對急性腦梗死患者血清C反應蛋白和血液流變學的影響〔J〕.實用預防醫(yī)學，2010;17(3):466-7.

R743

A

1 齊齊哈爾醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院血液內科

王 巖(1975-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事神經(jīng)內科研究。

〔2013-11-23修回〕

(編輯 苑云杰)