尼古丁誘發動脈粥樣硬化研究進展

陳盼盼 秦瑋,2 張勇,2.哈爾濱醫科大學藥學：，黑龍江哈爾濱5008；2.黑龍江省生物醫藥重點實驗室-省部共建國家重點實驗室培育基地哈爾濱醫科大學，黑龍江哈爾濱5008

尼古丁誘發動脈粥樣硬化研究進展

陳盼盼1秦瑋1,2張勇1,2
1.哈爾濱醫科大學藥學：，黑龍江哈爾濱150081；2.黑龍江省生物醫藥重點實驗室-省部共建國家重點實驗室培育基地哈爾濱醫科大學，黑龍江哈爾濱150081

吸煙是動脈粥樣硬化的顯著危險因素。尼古丁作為煙草中的主要有害物質，在動脈粥樣硬化的發生發展中發揮重要作用。其影響主要包括以下四個方面：誘導血管內皮細胞功能障礙，內皮細胞黏附分子表達異常,血管張力發生變化；促進血管平滑肌細胞增殖與遷移，細胞外基質合成增多，動脈斑塊增大；誘發細胞氧化應激，增加血液中過氧化物的產生，促進泡沫細胞的生成；激活炎癥細胞及免疫細胞，釋放炎癥因子，促進脂質斑塊破裂。吸煙導致動脈粥樣硬化的具體作用機制已成為當今的研究熱點，本文將結合動脈粥樣硬化發生的病理生理過程，深入到細胞分子水平，對尼古丁促進動脈粥樣硬化的研究進展做一綜述。

尼古丁；動脈粥樣硬化；內皮損傷；血管平滑肌；氧化應激；炎癥因子

心血管系統疾病已成為當今嚴重威脅人類健康的重要疾病，動脈粥樣硬化是心血管系統最常見的疾病之一，發病率在我國呈逐年上升趨勢。其病理變化是動脈管壁增厚變硬、失去彈性，管腔縮小，動脈內膜上積聚的脂質外觀呈黃色粥樣，主要累及大中型動脈［1］，但發病原因尚不明確。目前已知的致病機制包括脂質浸潤學說、血栓形成學說、平滑肌細胞克隆學說以及內皮損傷反應學說，但任何一種學說都未能全面地解釋動脈粥樣硬化的致病機制。

吸煙、大量飲酒、體力運動減少、肥胖、遺傳因素等都是動脈粥樣硬化的可能危險因素。隨著研究的深入，人們發現煙草中的主要成分尼古丁能夠顯著誘發動脈粥樣硬化［2］。尼古丁又稱煙堿，由喲啶和喲咯烷構成，具有極大的毒性，它通過損傷血管內皮細胞，影響血管平滑肌細胞的增殖與遷移，激發氧化應激，誘發炎癥因子的異常表達等，參與到動脈粥樣硬化早期的內皮損害到最終斑塊形成的整個發展變化過程中。本文將綜合動脈粥樣硬化致病機制的幾種學說，結合其病理生理改變，深入到細胞分子水平，將尼古丁誘發動脈粥樣硬化的深入機制做一綜述，旨在預防和控制動脈粥樣硬化以及其相關的心血管疾病的發生與發展。

1 尼古丁導致血管內皮細胞功能障礙

血管內皮細胞位于血管內壁，不僅起到屏障作用，還參與到凝血-抗凝血，纖溶-抗纖溶、促生長-抑制生長以及血管收縮-舒張等多種過程當中［3］。內皮細胞功能障礙被認為是動脈粥樣硬化發生的始動因素，尼古丁能夠導致血管內皮細胞張力調節障礙、黏附分子表達異常，影響凝血、纖溶以及血小板的聚集功能，在動脈粥樣硬化的早期病變中起著重要作用。

1.1 尼古丁導致血管張力調節障礙

內皮細胞通過合成和分泌內皮源性血管舒張因子——一氧化氮（NO）、前列環素（PGI2）和血管收縮因子——內皮素（ET）等調節血管的張弛度。早期研究證明，連續7 d向大鼠以1μL/h的速度持續皮下輸注0.54 g/mL的尼古丁后，其動脈環產生的PGI2顯著低于對照組［4］，PGI2減少能夠引起血管張力調節障礙，使血管收縮，管壁變厚、管腔狹窄而增加動脈僵硬度，繼而結締組織發生壞死導致動脈硬化［5］。PGI2與血栓素之間的平衡關系是當前研究動脈粥樣硬化機制及其防治策略的熱點。尼古丁降低了PGI2抑制血小板聚集的能力，導致血小板聚集活化，同時，使合成的血栓素（TXA2）增加，更促進了血小板的聚集，導致血黏度升高［6］。近年來研究發現，在心肌缺血細胞中，尼古丁也能夠影響TXA2/PGI2的平衡，使TXA2/PGI2的比例升高［7］，兩者之間的分泌平衡被打破后，進而導致血管緊張度失調、血小板聚集、炎癥因子釋放等一系列病理生理變化。

同PGI2一樣，NO也是反映內皮細胞功能的重要指標，是內皮細胞自我抗損傷的內源性保護因子，對血管張力的調節起著重要作用。研究發現，尼古丁能夠減少NO的產生并且降低其生物利用度，造成內皮功能障礙。尼古丁能夠使血清NO含量及一氧化氮合酶（NOS）、超氧化物歧化酶（SOD）活性明顯下降，使腸系膜動脈環血管舒張率明顯降低。同時，氧自由基的產生可以抑制內皮細胞中內皮型-氧化氮合酶（eNOS）的活性，從而抑制NO生成，促進ET的合成和釋放［8］。進一步研究發現，尼古丁可通過激活α7煙堿型乙酰膽堿受體（α7-nAChR），調節二甲基氨基水解酶（DDAH）/非對稱甲基精氨酸（ADMA）/ NOS通路，減少NO的生成，從而引起血管收縮［9］。在這個過程中，尼古丁大大下調DDAH的含量以及活性，使內源性NOS的競爭性抑制劑——非對稱甲基精氨酸ADMA的積累異常，從而抑制NOS，減少NO的生成。

近年來，針對尼古丁導致血管張力調節障礙相關機制設計的藥物為預防和治療動脈粥樣硬化提供了可能，如蘇伐他汀以及魚肝油能通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）-eNOS-NO信號途徑減輕尼古丁造成的內皮功能損傷［10-11］。

1.2 尼古丁引起內皮黏附分子表達異常

正常狀態下的內皮細胞不表達黏附分子，但部分細胞因子或外界刺激使得內皮細胞活化后，內皮細胞可表達細胞間黏附分子（ICAM-1）、血管細胞黏附分子（VCAM-1）以及選擇素等，介導單核細胞和淋巴細胞等的黏附。尼古丁通過第二信使途徑包括蛋白激酶C（PKC）和p38 MAPK介導的核轉錄因子子-κB（NF-κB）和轉錄因子活化蛋白-1（AP-1）的激活，使內皮細胞表面的ICAM-1和VCAM-1的表達增強［12］，還可通過α7-nAChR/β-Arr1/Src/Raf-1-Rb/E2F1依賴的方式誘導人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）中E選擇素的表達［13］，這些黏附分子的異常表達導致血管內皮表面黏附性增高，促使循環中的單核細胞黏附于內皮細胞表面并穿越血管內皮到達動脈內膜下，轉化為巨噬細胞，進而吞噬大量脂質形成泡沫細胞。

此外，尼古丁還能夠影響內皮細胞的纖溶平衡，導致血栓等其他心血管類疾病，加重動脈粥樣硬化的發展。體外研究發現，尼古丁可上調血管內皮細胞纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）的表達，從而抑制內皮細胞的纖維溶解活性［14］。PKC抑制劑STS和ERK抑制劑PD98059均能抑制這些變化，表明PKC-ERKl/2信號通路在尼古丁介導的血管內皮細胞PAI-1的表達中發揮部分作用。尼古丁還能通過刺激內皮細胞產生白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子，直接損傷血管壁，激活凝血系統，使外源性凝血連鎖反應途徑中的啟動因子——組織因子表達上調，促進凝血，這些炎癥因子又可激活MAPK通路，MAPK通路作為PKC下游的信號通路，能引起PAI-1的變化［15］，也能影響纖溶平衡。

2 尼古丁影響血管平滑肌細胞的遷移與增殖

血管平滑肌細胞（VSMC）是一種多潛能的細胞，是動脈粥樣硬化中極為重要的組成成分，存在收縮型和合成型兩種類型。前者能對化學物質和機械刺激起收縮反應，后者主要參與分泌細胞基質和合成血管活性物質。動脈粥樣硬化過程中，VSMC由收縮型變為合成型，向內膜遷移并增殖，并合成較多的細胞外基質，最終會導致內膜增厚，脂質沉積［16］。

研究證明，尼古丁能夠促進體外大鼠動脈VSMC有絲分裂以及引起VSMC的表型變化,把他們從收縮表型轉變為合成表型，從而進行增殖和合成細胞外基質等的一系列活動［17-18］。近年來隨著研究的深入，Wang等［19］發現尼古丁能夠導致平滑肌細胞中IKK及IKB的磷酸化，促進NF-κB向核內的轉位，使4種平滑肌細胞的骨架蛋白：β-肌動蛋白、γ-肌動蛋白、原肌動蛋白-4和F-肌動蛋白帽蛋白的表達增加，這些骨架蛋白表達的增加是血管VSMC細胞異常增殖的直接原因。此外，用α7受體阻斷劑或NF-κB抑制劑可以阻斷尼古丁的以上作用，也證明了這種分子機制由血管平滑肌上的α7-nAChR介導。

尼古丁同樣可作用于ERK信號通路，它能夠直接作用于VSMC上的nAChR，激活細胞外調節蛋白激酶1和2（ERK1/2），上調動脈粥樣硬化的轉錄因子——早期生長反應基因1（Egr-1）的表達。Egr-1在尼古丁將細胞外信號轉換為增生性反應中起著重要作用，它控制著VSMC中促有絲分裂的細胞因子,如血小板源生長因子（PDGF-BB）的產生［20］。此外，尼古丁還能通過EGFR-ERK介導的途徑引起血管內皮生長因子（VEGF）的釋放，進而誘導大鼠血管平滑肌細胞遷移與增殖［21］。葉麗虹等［22］則證明了d-尼古丁促進血管平滑肌細胞遷移與α7-nAChR以及肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）有關。除了作用于煙堿型膽堿受體，近年來研究也發現了外源性尼古丁能增加M型膽堿受體配體門控通道對陽離子的滲透率。在ApoE缺失的動脈粥樣硬化小鼠模型中轉化因子-β（TGF-β）介導的M型受體可能直接調節血管平滑肌細胞增殖和遷移［2］。

尼古丁誘導血管平滑肌細胞發生增殖后，血管平滑肌細胞合成的膠原、纖維粘連蛋白等細胞外基質（ECM）增多，從而吸引較多的炎癥細胞向損傷部位集中，加速動脈粥樣硬化斑塊纖維帽的形成［23］。一定劑量的尼古丁能夠明顯促進大鼠血管平滑肌細胞合成Ⅰ型膠原和纖維粘連蛋白等細胞外基質，過度增多的細胞外基質可能通過與高表達的膜受體整合素互相識別、結合，從而啟動血管平滑肌細胞內p38蛋白激酶的活化，引起更多的細胞外基質的合成和分泌，進一步加速動脈粥樣硬化斑塊的形成。

3 尼古丁誘發氧化應激與泡沫細胞的形成

活性氧（ROS）的產生，即氧化應激,存在于動脈粥樣硬化從脂紋病變到斑塊破裂的整個發展過程中，參與并介導了血管內皮細胞、平滑肌細胞及單核-巨噬細胞的功能改變及損傷［24］。研究證明了產前尼古丁暴露小鼠通過上調AngⅡ/AT1R介導的Nox2信號途徑增加血管過氧化物［25］的產生，使內皮NO的生成以及生物利用度降低，增強血管收縮，引發血管功能障礙，氧化應激加劇直接導致了尼古丁誘導的成年子女的胎兒編程性血管性高血壓反應。Jain等［26］發現尼古丁增加了血液中ROS的產生且呈劑量依賴性，與成年小鼠相比，年輕小鼠與老年小鼠對于尼古丁誘發的氧化應激具有更高的敏感性，提示吸煙人群患動脈粥樣硬化可能存在年齡差異，研究同時還證實了尼古丁能夠增加脂質過氧化水平。

動脈粥樣硬化最終表現為脂質和壞死組織的聚集。大量流行病學資料顯示，動脈粥樣硬化的嚴重程度隨血漿膽固醇水平的升高呈線性加重，其中，低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）是形成動脈粥樣硬化的顯著危險因素［27］。上文已經提到，尼古丁可造成內皮細胞形態結構受損和功能改變，導致血管屏障功能的損害，使血液中的脂質和單核細胞等更易沉積在內皮下間隙［3］，同時，尼古丁介導的氧化應激能夠促進LDLC氧化，形成oxLDL，oxLDL激活吞噬細胞、VSMC表面的CD36、清道夫受體-A（SRA）等清道夫受體，使得這此細胞對oxLDL大量攝取，轉變為泡沫細胞，促進脂質斑塊的形成［28］。研究已經證明，尼古丁通過nAchR介導的機制選擇性地增加人類THP1巨噬細胞和PBMCs中CD36的表達，促進巨噬細胞攝取oxLDL，導致巨噬細胞激活和泡沫細胞的形成。同時，這些影響又能夠被CD36 siRNA消除［29］。在THP1巨噬細胞中，當有oxLDL存在時，尼古丁通過nAchR-CD36依賴的機制顯著提高oxLDL誘導TNF-α、MCP1、IL-6、和CXCL9M1等炎癥因子的表達［30］。此外，尼古丁還通過抑制LxR信號途徑，使巨噬細胞的膽固醇外流減少，同時促進炎癥因子的表達，促進泡沫細胞的形成［31］。

4 尼古丁引發免疫-炎癥反應

動脈粥樣硬化是一種免疫相關的大中動脈的慢性炎癥性疾病，在其發生發展的過程中，多種炎癥機制與免疫機制參與其中，其中，巨噬細胞、樹突狀細胞、淋巴細胞以及眾多炎癥因子在其中發揮了重要的作用。

巨噬細胞作為一種固有免疫細胞和炎癥細胞，幾乎參與到動脈粥樣硬化的整個發展過程。除了能夠吞噬oxLDL形成泡沫細胞［28］，巨噬細胞還能夠不斷產生炎性細胞因子、氧自由基、蛋白酶、補體成分等介導管壁內炎性反應，同時作為抗原提呈細胞參與先天性及適應性免疫反應［32］。在研究尼古丁致動脈粥樣硬化作用的實驗中，學者發現動脈粥樣病變處，尼古丁活化單核-巨噬細胞等的抗原提呈細胞，活化ERKl/2、p38MAPK和Akt等細胞激酶，導致這些抗原提呈細胞啟動先天性或獲得性免疫功能，同時分泌大量的炎癥因子，參與免疫和炎性反應，推動動脈粥樣硬化的進展［33］。此外，尼古丁以及其穩定代謝物可替寧，能夠增加巨噬細胞中成纖維細胞生長因子（bFGF）的產生以及上調基質金屬蛋白酶的表達,如膠原酶-1（collagenase-1），基質分解素-1（stromelysin-1）和白明膠酶等［34］，這些基質金屬蛋白酶參與了動脈平滑肌細胞的增殖和遷移，還能夠溶解纖維帽導致動脈粥樣硬化斑塊破裂。

同巨噬細胞一樣，樹突狀細胞（DC）也能夠介導免疫反應，是目前發現的體內功能最強大的專職抗原呈遞細胞，逐漸成為近年來的研究熱點。它能有效地向T淋巴細胞呈遞抗原，激活T淋巴細胞，誘發初始免疫應答，是聯系固有性免疫和適應性免疫的橋梁［35］。目前的研究表明，尼古丁能提高適應性免疫，影響nAChR介導的DC和單核-巨噬細胞的正常生理活動。尼古丁激活這些抗原遞呈細胞,增加T細胞的增殖和細胞因子的分泌,誘導表面分子的表達，參與炎性反應，最終導致動脈粥樣硬化斑塊的增長和不穩定［36］。研究也證明，尼古丁能夠改變DC免疫原性，是由PPARγ的上調介導的效果［37］。此外，在成熟的樹突狀細胞中，尼古丁也可以增強前列腺素E2（PGE2）和細胞內的環加氧酶-2（COX-2）的表達，COX-2通路的過度活化，導致PGE2的分泌增多，從而激發一系列免疫-炎性反應，尼古丁也可作用于上皮細胞，參與新的腫瘤與新發癌癥的形成［38］。

炎癥作為動脈粥樣硬化的病理生理基礎已得到廣泛認可，炎癥因子在動脈粥樣硬化的發展進程中起到了關鍵性的作用。在眾多的炎癥因子中，C反應蛋白（CRP）是急性炎性反應的敏感性標志，也是近年來的研究熱點。它能夠刺激平滑肌細胞的增殖和遷移，促進單核細胞的聚集和補體系統的激活，介導巨噬細胞攝取低密度脂蛋白，促進泡沫細胞的生成，還能夠提高IL-8的表達以及減少內皮NOS的表達，血管壁局部的C反應蛋白能夠直接作用于動脈粥樣硬化的炎癥反應以及多種心腦血管疾病的并發癥。通過研究U937巨噬細胞中，尼古丁對CRP的產生以及相關信號通路的影響，發現尼古丁能顯著增加CRP的表達，而煙堿型乙酰膽堿受體阻滯劑乙酰膽六甲銨、MEK1/2抑制劑PD98059、p38MAPK抑制劑SB203580和NF-κB抑制劑PDTC幾乎能夠完全抑制尼古丁誘導的CRP高表達，并且六甲銨、PD98059和SB203580顯著抑制ERK1/2和p38 MAPK磷酸化，均證明了在巨噬細胞內尼古丁通過nAChR-ERK1/2/MAPK-NF-κB信號通路來誘導CRP表達［39］。

尼古丁也能夠誘發TNF-α的產生，TNF-α通過激活Raf-1/MEK/ERK信號途徑并且促進Rb-Raf-1交互，誘導E2F1介導的增生性基因的轉錄，提高血管平滑肌的增殖與遷移以及引發一系列炎性反應［13］。它還能夠抑制NOS的生成、誘導內皮細胞凋亡，刺激內皮細胞黏附分子的表達，同時還能刺激其它炎癥因子的生成，發揮促炎作用，加速動脈粥樣硬化的產生與發展。最新研究證明，在巨噬細胞和血管平滑肌細胞中，尼古丁誘導VCAM-1、基質金屬蛋白酶2（MMP-2）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）表達，并呈現劑量依賴的方式。這些炎癥因子通過不同的信號通路直接參與到動脈粥樣硬化的發生發展過程中［40］。

5 小結

動脈粥樣硬化的病理過程極為復雜，其發病機制尚不清楚，但吸煙已成為動脈粥樣硬化的確切的顯著危險因素。尼古丁作為煙草中的主要毒性成分，其誘發動脈粥樣硬化的研究還在不斷深入。需要指出的是，尼古丁作為煙堿型乙酰膽堿受體的激動劑，還可能激活眾多信號通路，且尼古丁引發的其他心血管疾病能夠與動脈粥樣硬化過程相互促進。總之，深入了解尼古丁導致動脈粥樣硬化的分子機理，將對尋找恰當的藥物靶點和更好的防治動脈粥樣硬化發揮重要作用。

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Research progress on nicotine-induced atherosclerosis

CHEN Panpan1QIN Wei1,2ZHANG Yong1,2
1.School of Pharmacy,Harbin Medical University,Heilongjiang Province,Harbin150081,China;2.Bio-pharmaceutical Key Laboratory of Heilongjiang Province-Incubator of State Key LaboratoryHarbin Medical University,Heilongjiang Province,Harbin150081,China

Cigarette smoking has been identified as a significant risk factor for atherosclerosis.Nicotine,which is the main ingredient in tobacco,plays an important role in the development of atherosclerosis.The impacts of nicotine mainly consist of the following four aspects:inducing endothelial cell dysfunction and the abnormal expression of endothelial adhesion molecules which change vascular tone;promoting the proliferation and migration of vascular smooth muscle cells and the extracellular matrix production which increase the atherosclerotic plaque;causing oxidative stress and blood superoxide production that promote the foam cells formation;activating inflammatory and immune cells which release inflammatory cytokines and lead to plaque rupture.The specific mechanism of nicotine effect has become a hot area of research.In this review,it focus on the cellular and molecular mechanisms,and summarize the recent research progress on nicotine-induced atherosclerosis.

Nicotine;Atherosclerosis;Endothelial dysfunction;Vascular smooth muscle cells;Oxidative stress;Inflammatory cytokines

R619.6

A

1673-7210（2015）07（a）-0034-06

2015-03-09本文編輯：蘇暢）

國家自然科學基金項目（81270042）。

陳盼盼（1994.1-），女，哈爾濱醫科大學藥學專業2012級本科在讀。

張勇（1980.8-），男，博士，教授；研究方向：心血管藥理。