NT-ProBNP檢測與房顫患者治療策略的選擇*

石運生張利民董茂盛賈關亮李妍辰茍曉麗張 波常美麗

NT-ProBNP檢測與房顫患者治療策略的選擇*

石運生①張利民①董茂盛①賈關亮①李妍辰①茍曉麗①張 波①常美麗①

目的：探討房顫患者復律治療前后NT-ProBNP水平變化與房顫復發之間的關系。方法：選擇房顫患者50例，入院后復律前、后均檢測NT-ProBNP，比較復律成功組和復律不成功組治療前后的NT-ProBNP水平，以及隨訪期竇律維持組和房顫復發組NT-ProBNP水平。結果：復律未成功組復律前、后NT-ProBNP均明顯高于轉復成功組復律前、后NT-ProBNP水平，比較差異有統計學意義（P＜0.01）。房顫復發組復律治療后NT-ProBNP水平高于竇律維持組，比較差異有統計學意義（P＜0.01）。結論：復律前NT-ProBNP水平異常增高者及復律后仍高于正常者復律成功的可能較小，控制心室率即可；復律后NT-ProBNP水平迅速恢復正常者更容易維持竇律。房顫患者復律后的NT-ProBNP水平可以作為預測房顫是否復發的指標。

NT-ProBNP； 房顫； 節律控制； 室率控制

房顫是臨床實踐中最常見的心律失常之一，其發生率隨年齡的增長而明顯增加，65歲以上人群的發病率為7.2％[1]。房顫易并發心衰、卒中等疾病，近年住院費用猛增，給患者和社會帶來嚴重的經濟負擔，故房顫患者選擇恰當的治療方案對患者及社會均有較大意義。房顫患者治療有兩種方式，節律控制即恢復并維持竇律，或室率控制。如何選擇合理的治療方案臨床缺乏統一的指導和客觀指標。NT-ProBNP廣泛用于心力衰竭的早期診斷和預后判斷。本研究通過檢測房顫患者復律治療前后NT-ProBNP水平變化與房顫復發之間的關系，從而指導臨床在房顫治療策略方面做出正確選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇臨床住院的非瓣膜性心臟病的房顫患者50例，其中男28例，女22例；年齡46～74歲，平均（64±12）歲；基礎病：冠心病31例，高血壓16例，肺心病9例，無明確基礎心臟病的6例，根據美國紐約心臟病協會心功能（NYHA）分級標準診斷為心功能Ⅰ級38例，Ⅱ級12例。排除急性心梗、心功能Ⅱ級以上、LVEF＜50％、急慢性腎功不全、甲狀腺機能異常、瓣膜性心臟病，房顫癥狀持續6個月以上，超聲左房內徑＞55 mm，左房內附壁血栓者。

1.2 方法 所有患者均于入院后給予抗凝治療，包括華法林（2.5～3 mg/d口服）、阿司匹林片（100 mg/d口服）或低分子肝素（5000 IU，2次/d，皮下注射）。復律方法：普羅帕酮注射劑140～210 mg靜脈泵入，之后口服普羅帕酮片150 mg/次，3次/d，1周后減量；或胺碘酮300～750 mg靜脈泵入治療，之后口服胺碘酮片0.2 g/次，3次/d，1周后減量。NT-ProBNP檢測使用南京基蛋生物科技有限公司的FIA8000系列免疫定量分析儀，試劑盒由該公司提供。NT-ProBNP的正常參考范圍：100～300 pg/mL。復律前采集靜脈血，進行NT-ProBNP測定。復律治療后48小時內復查NTProBNP水平變化，根據復律情況將患者分為兩組，復律成功組及復律未成功組。

復律成功組如無顯著的竇性心動過緩或房室傳導阻滯，常規口服普羅帕酮或胺碘酮，抗凝藥物繼續服用。1個月后隨訪，如房顫復發，回顧入院時NTProBNP測值，比較房顫復發組與竇律維持組NTProBNP的血清濃度測值，觀察NT-ProBNP水平與房顫復發是否有相關性。隨訪方式：門診隨訪、電話隨訪、患者再次入院隨訪。房顫復發標準：復查心電圖再次房顫發作，或復查動態心電圖有＞30 s的房顫發作。

1.3 統計學處理 使用SPSS 17.0統計學軟件包進行分析，計量資料進行正態性檢驗，正態分布的計量資料用（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，P＜0.01為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 復律成功組與復律未成功組NT-ProBNP的比較 復律成功組與復律未成功組平均年齡分別是（65±12）歲、（67±14）歲，兩組比較差異無統計學意義。50例房顫患者經藥物轉復成功者36例，復律未成功者14例。復律未成功組復律前NT-ProBNP測值（1076±521.46）ng/mL，明顯高于轉復成功組復律前NT-ProBNP測值（617.64±284.89）ng/mL，比較差異有統計學意義（P＜0.01）。復律未成功組復律后NTProBNP測值（512.21±267.72）ng/mL明顯高于轉復成功組復律后NT-ProBNP測值（216.03±132.40）ng/mL，比較差異有統計學意義（P＜0.01）。

2.2 隨訪期竇律維持組與房顫復發組NT-ProBNP的比較 竇律維持組（20例）與房顫復發（16例）組平均年齡分別為（63±15）歲、（67±11）歲，兩組比較差異無統計學意義。房顫復發組復律治療后NT-ProBNP（308.31±95.54）ng/mL，明顯高于竇律維持組（149.5±91.69）ng/mL，比較差異有統計學意義（P＜0.01）。房顫復發組和竇律維持組復律前NT-ProBNP水平分別為（631.19±320.07）ng/mL、（606.8±261.45）ng/mL，兩組比較差異無統計學意義。

3 討論

B型鈉尿肽（BNP）主要來源于心室[2]，它是由B型鈉尿肽前體蛋白（ProBNP）分泌而來，ProBNP裂解為有活性的BNP和無活性的NT-ProBNP，鈉尿肽存在和分泌于心室隔膜顆粒中，室壁張力、心室擴張、壓力增加等所有容量超負荷都會導致分泌鈉尿肽。BNP在病理情況下可由心房或心室合成。流量超負荷可能引起房室腔快速產生BNP，并且心房產生BNP的量可能要多于A型鈉尿肽（ANP）[3]。2010年Inoue等[4]報道發現房顫患者冠狀靜脈竇的BNP水平顯著高于心室前靜脈的水平，該研究首次證實心房是房顫患者BNP產生的主要場所，而房顫是BNP在心房自身產生的條件，房顫引起心房肌纖維的牽張效應和心房肌的不同步收縮可能在BNP的生成中起重要作用。Maass等[5]的研究發現，壓力可以刺激BNPmRNA在心房肌細胞的過度表達，這可能是房顫時NT-proBNP升高的原因。目前研究表明心律失常尤其是房顫可導致BNP水平增高[6-7]。Luchner在動物模型中發現，房顫發作早期無嚴重心室功能障礙時，心室肌腦鈉肽基因表達無明顯變化，而是心房肌腦鈉肽基因表達增加，引起血循環腦鈉肽水平增高[8]。本組觀察結果顯示，入選的50例房顫患者入院時NT-proBNP測值均明顯高于參考值。分析其原因：（1）房顫發生時心房不能有效收縮，輔助泵功能喪失，心臟每搏輸出量下降25％～40％，左室舒張末壓增高；（2）心房壓力增高刺激BNPmRNA在心房肌細胞過度表達，BNP生成增多；（3）房顫時心房體積急性擴張，房室腔快速產生BNP；（4）房顫發作時房室同步性消失，出現一定程度的左室舒張功能障礙，室壁張力增加，儲存池內BNP快速釋放，血清腦鈉肽濃度迅速上升；（5）房顫時L型鈣通道內流增加誘發細胞內鈣超載。

房顫發生、發展的核心環節是心房重構。房顫發生時早期出現以電生理及離子通道特征發生變化的電重構，L型鈣通道內流增加誘發細胞內鈣超載，使激動傳導的波長縮短，利于房顫的折返形成。由于心房肌纖維排列相對紊亂，不同部位的肌壁薄厚不一，心房的幾何形態易發生改變，長時間的房顫使得心肌細胞變性、萎縮，單核細胞浸潤，房顫晚期則出現心房纖維化、淀粉樣沉積、細胞凋亡等組織結構改變即結構重構，纖維化的心肌其傳導的各向異性有利于形成折返，使房顫容易誘發并維持[9]。房顫時腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統通過血管緊張素Ⅱ對房顫的發生和維持起作用：使心房肌不應期更加縮短，影響心房的電重構；促使間質纖維增生，導致心房纖維化[10]。房顫時電重構和結構重構互為因果，成為房顫持續和復發的重要機制。有研究指出，房顫恢復竇律后心房的結構重構不能有效逆轉，使房顫得以維持[8]。持續增大的心房以及心房容量負荷增加的作用下血清腦鈉肽維持在較高水平。研究還發現房顫與線粒體能量代謝及酶有關。房顫時心房率可達350～600次/min，保證正常能量代謝對維持心臟功能非常重要。Kalifa[11]曾建立心房擴張的兔房顫模型，結果顯示，房顫組能量代謝明顯升高，線粒體的ATP酶活性無明顯改變，但腺苷酸總量明顯下降，提示能量代謝紊亂參與了房顫的維持機制。研究還發現，心房腦鈉肽（BNP）與房顫的發生和維持密切相關[12]。本組觀察結果顯示，復律未成功組治療前和后NT-proBNP水平明顯高于復律成功組，組間比較差異有統計學意義（P＜0.01），恢復竇律后患者的NT-proBNP明顯下降，與國內研究[13]觀察結果相同。本組50例患者經藥物治療后36例房顫患者轉復為竇律，其NT-proBNP明顯下降并接近正常，而14例患者仍為房顫，心室率較治療前下降，其NT-proBNP水平仍明顯高于恢復竇律組，提示復律后的NT-proBNP水平與房顫的維持有關。房顫患者復律后早期存在心房肌頓抑，心房有效收縮和輔助泵的功能尚未恢復，NT-proBNP的下降與心房的泵功能改善無相關性，而可能與節律改變相關的血流動力學改善有關。同時快室率的房顫時心肌能量代謝紊亂，導致心肌繼發性缺血，心臟功能受抑制，心室壓力增高導致BNP升高。恢復竇律后心房率下降，心室充盈好轉，心室壁和心房肌的張力下降，BNP水平開始降低。而當恢復竇律一段時間之后心房開始有效收縮，輔助泵功能逐漸恢復，心房的壓力負荷和容量負荷減小，BNP產生和分泌減少，血清濃度穩定下降。

房顫的復發與心房肌的纖維化、結構重構有關，同時線粒體功能不全導致細胞壞死、凋亡[14]，促進房顫的進展。Wozakowska–kaplon等[15-16]的觀察發現，經過復律治療NT-proBNP迅速下降且長時間維持在較低水平的其竇性節律相對穩定，反之容易復發。NTProBNP與房顫的發生、轉復及轉復后竇性節律的維持密切相關[17]。現有的研究發現，房顫的復發與心房大小及腎素-血管緊張素-醛固酮系統的活性有關[8]。而腦鈉肽是RAAS系統唯一天然的拮抗劑，那么腦鈉肽增高即提示RAAS系統興奮。腦鈉肽也成為預測房顫復發的間接指標。挪威的大規模臨床研究提示在無心衰的患者中，電復律前的NT-proBNP不能預測房顫的復發[8]。筆者的觀察結果顯示，隨訪期房顫復發的患者其復律前NT-proBNP水平與竇律維持組比較無明顯差異，與國外研究報道結果相近；而復律后NT-proBNP水平明顯高于竇律維持組，即恢復竇律后NT-proBNP水平迅速降至正常者房顫復發的可能性較小。復律治療后NT-proBNP未迅速下降的患者房顫更容易復發，竇性節律不容易維持，則宜采用室率控制的治療方案；反之則可以節律控制能更好的維持竇律。因此監測NT-proBNP水平可以幫助預測房顫復律后復發的風險。

影響房顫患者是否能夠轉復并維持竇性節律的因素有年齡、心房內徑、心功能、房顫持續的時間等，本文排除上述因素觀察了心功能Ⅰ～Ⅱ級的房顫患者血清NT-ProBNP與房顫轉復及轉復后竇性節律是否能維持的關系。結果表明復律前NT-ProBNP水平異常增高者及復律后仍高于正常者，其復律成功的可能較小；復律后NT-ProBNP水平迅速恢復正常者更容易維持竇律。NT-ProBNP檢測簡便易行，易于各級醫院推廣使用，能為臨床醫師治療房顫策略選擇提供客觀依據，減少強行復律導致的患者治療費用、病人痛苦及藥物副作用的增加。NT-ProBNP有望成為指導臨床醫師選擇節律控制或室率控制的新型工具。

[1]Bosch R F， Kirch W， Theuer J D， et al. Atrial fibrillation management， outcomes and predictors of stable disease in daily practice： Prospective nin-interventional study[J]. Int J Cardiol，2013，167（3）：750-756.

[2]石運生，張利民，董茂盛，等.cTnI與NT-ProBNP聯合檢測對充血性心力衰竭預后評估的意義[J].中國醫學創新，2014，11（7）：1-3.

[3]胡大一，楊振華.B型鈉尿肽的臨床應用和最新進展[M].北京：北京科學技術出版社，2006：15-146.

[4]Inoue S， Murakami Y， Sano K， et al. Atriumas a source of brain natriuretic polypeptide in patients with atrial fibrillation[J]. J Card Fail，2000，6（2）：92-96.

[5]Maass A H， de Jong A M， Smit L， et al. Candiac gene expression profiling-the quest fur an atrium-specific bioinarker[J]. Neth Heart J，2010，18（12）：610-614.

[6]高文謙，朱平，楊庭樹.原發性高血壓并發心房顫動的預測因素探討[J].心血管康復醫學雜志，2010，19（1）：36-38.

[7]繆海雄，朱雁洲，吳陳棠，等.心房顫動時腦鈉肽來源的探討[J].心血管康復醫學雜志，2012，21（6）：599-602.

[8]阮靜，王旭輝.腦鈉肽與心房顫動復律的研究進展[J].醫學綜述，2012，18（22）：3757-3760.

[9]Tsioufis C， Syrseloudis D， Hatziyianni A， et al. Relationships of CRP and P wave dispersion with atrial fibrillation in hypertensive subjects[J].Am J Hypertens，2010，23（2）：202-207.

[10]蔣慶軍，富路.心房顫動分子水平機制的研究[J].醫學綜述，2012，18（23）：3932-3934.

[11]Kalifa J， Maixent J M， Chalvidan T， et al. Energetic metabolism during acute stretch-related atrial fibrillation[J]. Mol Cell Biochem，2008，317（1-2）：69-75.

[12]Casaclang-Verzosa G， Gersh B J， Tsang T S. Structural and functional remodeling of the left atreum： clinical and therapeutic implications for atrial fibrillation[J]. J Am Coll Cardiol，2008，51（1）：1-11.

[13]林國棟.血漿腦鈉肽水平在心房纖顫患者中的應用[J].中國醫學創新，2014，11（25）：141-143.

[14]胡曉峰，王群山.線粒體與心房顫動[J].國際心血管病雜志，2013，40（2）：65-68.

[15]Wozakowska-Kaplon B， Bartkowiak R， Grabowska U， et al. B-type natriuretic peptide level after sinus thythm restoration in patients with persistent atrial fibrillation-clinical significance[J]. Kardiol Pol，2010，68（7）：781-786.

[16]Tveit A， Seljeflot l， Grundvold l， et al. Candesatan， NT-proBNP and recurrence of atrial fibrillation after electrieal canlioversion[J]. Int J Canliol，2009，131：234-239.

[17]潘惟麗.血漿腦鈉肽及N末端腦鈉肽原在心血管非心力衰竭領域中的應用[J].心血管病學進展，2013，34（6）：811-814.

NT-ProBNP Detection and Selection of Strategy for Patients with Atrial Fibrillation/

SHI Y un-sheng，ZHANG Li-min， DONG Mao-sheng， et al.//Medical Innovation of China，2015，12（13）：050-053

Objective： To explore the relationship between the level of NT-ProBNP before and after cardioversion treatment in patients with the recurrence of atrial fibrillation （AF）. Method： 50 patients with AF were tested NTProBNP before and after admission. NT-ProBNP was compared between the successful cardioversion group and the failure group， coupled with that between the Maintenance of sinus rhythm group and the recurrence of atrial fibrillation group. Result： NT-ProBNP before and after treatment in failure group was significantly higher than the successful group（P＜0.01）. NT-ProBNP after treatment in the recurrence of atrial fibrillation group was significantly higher than the maintenance of sinus rhythm group （P＜0.01）. Conclusion： The probability of successful cardioversion for those who had higher level of NT-ProBNP before and after cardioversion treatment is lower while controlling ventricular rate was desirable； it is easier to maintain sinus rhythm for those whose NT-ProBNP rapid returned to normal after treatment. The content of NT-ProBNP after treatment in patients with AF can act as the index to predict the recurrence of atrial fibrillation.

NT-proBNP； Atrial fibrillation； Rhythm control； Ventricular rate control

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.13.017

2015-01-04） （本文編輯：王宇）

包頭市衛生局科研立項（WSJJ2014017）

①內蒙古包頭市第八醫院 內蒙古 包頭 014040

張利民

First-author’s address： Baotou Eighth Hospital， Baotou 014040， China