甲狀腺球蛋白在分化型甲狀腺癌預后中的意義*

宋錦麗 龐華

甲狀腺癌是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，來源于甲狀腺上皮細胞，絕大部分起源于濾泡上皮細胞。甲狀腺癌根據組織學可分為分化型和未分化型。甲狀腺癌影像學檢查包括X線平片，CT掃描，B超和彩色多普勒超聲檢查等[1-4]。甲狀腺球蛋白是甲狀腺中的一種碘化蛋白，是體內碘在甲狀腺腺體的貯存形式，臨床上作為分化型甲狀腺癌的預后指標[5-6]。本文主要針對甲狀腺球蛋白在分化型甲狀腺癌預后中的意義進行介紹。

1 分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma， DTC）

1.1 病理特征 甲狀腺癌是常見的內分泌系統腫瘤，約占全身惡性腫瘤的1.3%~1.5%，發病率逐年增加[7]，其中DTC主要包括甲狀腺乳頭狀癌和濾泡狀癌，占總體發病率的90%以上。DTC術前診斷主要依靠FANC確定，同時結合頸部淋巴結B超檢測是否存在轉移。DTC的惡性程度較低，預后良好，10年生存率超過90%[8]，但部分患者存在復發轉移現象，其中T分期、治療方式以及臨床病理分期為影響DTC預后的獨立因素[9]。

1.2 治療方法 DTC的治療方法主要包括手術治療、術后131I治療、甲狀腺激素抑制治療等方案[10-11]。鑒于DTC的持續性和復發性，長期隨訪對于評估治療效果及早期發現DTC復發轉移具有重要作用，對于提高患者生存率尤為重要，同時也要重視患者的護理工作，給予患者及時和正確的健康教育和心理護理，降低并發癥的發生[12]。

2 甲狀腺球蛋白（thyroglobulin， Tg）

2.1 理化特性 Tg是甲狀腺濾泡細胞內的一組功能性糖蛋白復合物，由甲狀腺濾泡上皮合成和分泌，可以促進甲狀腺激素的碘化合成，經水解后可生成甲狀腺和3，5，3’-三碘甲腺原氨酸。生理條件下，血清Tg含量很少。當患者發生甲狀腺良性和惡性疾病時，血清Tg水平均會升高，因此Tg不適合作為診斷指標[13]，但術后血清Tg的動態檢測對甲狀腺癌術后隨診很重要，是患者預后檢測必不可少的一個指標，現已廣泛應用于臨床中，有助于發現DTC的持續存在、復發或轉移[14-16]。

2.2 臨床檢測方法 臨床檢測甲狀腺球蛋白的方法有血凝法，放射免疫分析法（RIA），免疫放射分析（IRMA）和化學發光免疫分析法（CLIA）等[17]。Tg的檢測受許多因素影響，如正常甲狀腺及癌組織大小，組織合成分泌Tg的能力，手術、細針抽吸活檢、放射性治療等繼發損傷，長期TSH刺激狀態等。如TgAb陽性時，采用RIA檢測可引起假陽性結果，而選用CLIA檢測則可以引起假陰性結果[18]。假陰性結果會掩蓋甲狀腺癌復發和轉移，導致治療延遲，影響生存期限。假陽性結果會帶來進一步的臨床檢查和治療，給患者造成不必要的焦慮。因此，檢測時需要充分考慮影響Tg的因素，并采用靈敏度較好，特異性較高的檢測方法[19]。Tg作為腫瘤標志物的先決條件是甲狀腺切除術和術后131I清除殘余甲狀腺組織，以保證所測得的Tg代表來源于癌組織，但仍有一些因素影響著術后Tg的測定。

3 DTC術后影響Tg的因素

3.1 生物半衰期 Hocevar等[20]在DTC和甲狀腺結節行甲狀腺全切術后不同時間點檢測Tg水平，發現Tg平均半衰期為65.2 h，Tg半衰期變化取決于患者個體分子的翻譯后修飾水平，個別患者Tg半衰期可以達到3個月[16]，提示早期檢測Tg水平來評估手術療效或檢測轉移，可能存在假陽性結果。Gerfo等[21]建議血清Tg檢測應在甲狀腺全切術后3周測定。也有報道建議術后6周檢測，并視臨床情況每隔3~12個月進行復查[16]。手術及131I清甲治療使濾泡細胞破壞大量Tg釋放入血，故術后首次檢測Tg通常選擇在131I清甲時（術后3~4周），并在清甲后1個月再次測血清Tg含量以評估治療效果。

3.2 促甲狀腺激素（TSH）水平 細胞中活化的TSH受體促進血清Tg增加，殘余甲狀腺癌由于甲狀腺激素撤退或注射重組人促甲狀腺激素，使TSH升高，進而導致測得的Tg水平提高5~10倍，通常認為用于評估Tg水平的TSH為30 mU/L[13]。

3.3 抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）TgAb是臨床干擾Tg測定最常見的影響因素，屬于自身分泌抗體，它是橋本氏甲狀腺炎和Graves病的標志物，但是部分DTC患者中也存在[22]，女性DTC患者TgAb水平高于男性患者[23]。當甲狀腺濾泡破壞后大量Tg入血，使機體產生TgAb，TgAb與Tg結合形成抗原抗體復合物，降低游離的Tg水平，因此會造成Tg水平較低的結果，影響檢測的準確性。檢測血清Tg需要同時檢測TgAb以排除干擾[15]。

由于存在一系列的影響因素會影響DTC術后血清Tg的檢測。因此，血清Tg水平不能成為是否需行131I治療的依據，需聯合檢測TgAb水平及頸部彩超等。目前仍對甲狀腺顯像陰性而TgAb陽性患者的治療存在爭議，核醫學科醫生必須全面評價Tg測量的各個方面因素，以給予患者適當的治療。為了排除影響因素的干擾，則需要考慮應用多種檢測方法，如TgAb、RIA/IMA的一致性，TgAb定量檢測技術等。雖然TgAb的存在會影響Tg評估患者的疾病狀態的可靠性，考慮到免疫反應記憶時間，持續較高抗體滴度可預示DTC存在。

4 Tg與DTC預后的關系

臨床常將DTC患者的預后分為復發轉移、Tg陽性而無其他發病依據、治愈3類。

4.1 復發轉移 患者經過手術及術后131I清甲治療，體內已無Tg來源。若發現血清Tg明顯增高，臨床需提高警惕，輔以體格檢查，如發現包塊或影像學檢查發現淋巴結、肺、骨等可能轉移病灶的患者，需通過手術、活檢等病理分析證實復發、轉移。

4.2 Tg陽性而無其他發病依據 主要包括有復發潛在惡性病變可能和正常甲狀腺組織持續存在的患者。其中甲狀腺全切及131I清甲治療成功后，甲狀腺激素撤退或注射重組人TSH引起的TSH較高的患者，需要嚴格禁碘飲食、避免放射線接觸，通過高靈敏度方法檢測血清Tg。若含量高于評價陰性的臨界線，而診斷顯像陰性，可能因診斷顯像131I劑量較小致敏感性稍差。臨床推薦予以治療劑量131I，然后行全身潴留顯像尋找定位轉移灶或Tg降低通過評估治療是否有效[24]。對手術及131I尚未清除成功，甲狀腺組織殘留的患者則可通過彩超或核素顯像，若發現殘余甲狀腺組織顯影，則需繼續口服治療131I予以清除。

4.3 治愈 除了上述情況外，排除各種影響因素，長期監測血清Tg呈陰性（TgAb亦呈陰性），無腫瘤的臨床依據，無腫瘤的影像學依據（全身潴留顯像無甲狀腺外其他組織攝碘，清甲治療6~12月后無診斷顯像、頸部超聲腫瘤依據），則判定為治愈[25]。

Lee等[25]通過研究218例DTC患者的生存曲線和預后結果，判定DTC術后無病狀態的Tg臨界值為2 ng/mL，其陰性預測值為94.9%，結合頸部超聲結果后陰性預測值可達到97.7%。Webb等[26]分析表明，清甲前Tg水平低于參考值的DTC患者，其無病狀態的陰性預測價值較高，當參考界限為10 ng/mL時有最理想的敏感性和特異性。McGrath等[27]評價了US-Tg檢測方法與傳統Tg檢測方法，發現US-Tg可以顯著排除TgAb的干擾，在TgAb陽性患者中檢測出26%的Tg陽性，其中65%的患者出現了DTC復發。Roger等[28]評價了二代Tg檢測技術，發現該技術與醫院常用的方法具有較好的相關性，其陽性和陰性預測結果分別達到了100%和87.8%。

血清Tg測量存在不同的分析方法誤差、不同的實驗室檢測誤差，抗甲狀腺抗體等干擾因素，但其檢測對患者而言簡便易行，副作用極小，為術后DTC的特異性腫瘤標志物。對已行甲狀腺全切或次全切，術后行或未行131I治療的患者，隨訪過程中動態觀察Tg變化可評估預后，預示轉移和復發。雖然存在參考范圍的差異，但動態監測血清Tg變化，其陰性預測值高，對預后判斷極為重要。盡管具有特異性，但也可能存在Tg陰性的復發轉移患者，就像某些DTC有Tg分泌而無攝碘功能一樣，有些DTC可存在放射性濃聚而無Tg合成或釋放入血。術后131I全身顯像也可以幫助評估低危患者是否需要進一步清甲治療，定位有功能的轉移灶。DTC患者需要聯合Tg、131I全身顯像、頸部彩超、胸部CT、PET/CT等一起評估。

綜上所述，Tg是核醫學科醫生臨床工作中需要重視的一個指標，合理應用Tg，提高診斷的敏感性和特異性，對于DTC患者術后隨訪和預后評估具有重要的價值，有助于更好的實現DTC的管理。現公認的隨訪為至少每6~12個月就應檢測血清Tg含量，最好是在同一實驗室、同一檢測方法，同時還要考慮TgAb水平。如何提高Tg檢測的靈敏度和精確度，減少假陰性、假陽性的發生，選擇合適的參考范圍等仍需醫學界的共同努力。

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