糖尿病中胰島素與骨鈣素的交互作用*

劉婷 張豐正 王鴻度

糖尿病中胰島素與骨鈣素的交互作用*

劉婷①張豐正①王鴻度①

近年來研究發現，骨鈣素與胰島素存在著一定的交互關系，胰島素可影響骨鈣素的合成，反之，骨鈣素對胰島素的生成及外周細胞、組織、器官對胰島素的敏感度有調節作用。兩者之間交互關系的發現也為糖尿病及糖尿病伴骨質異常的臨床診斷和治療提供了新思路。本文主要針對胰島素與骨鈣素之間影響關系及其臨床應用進行綜述。

骨質疏松； 骨鈣素； 糖尿病； 胰島素

糖尿病是以長期持續性高血糖為主要特征，同時伴有多飲、多食、多尿或形體消瘦等一系列臨床表現的一類代謝性疾病。根據發病機制的不同可分為1型糖尿病和2型糖尿?。?型糖尿病為胰腺的β細胞損害而導致胰島素分泌絕對缺乏［1］；2型糖尿病則為胰島素抵抗和胰腺β細胞分泌功能缺陷兩個環節，其胰島素分泌相對不足。胰島素是由胰腺β細胞分泌的唯一一種有降血糖作用的激素，可影響人體內多種物質的活性，同時它的分泌也受到多種因素的調控。其中骨鈣素便是近年來發現的一種與胰島素存在交互關系的物質。本文主要就胰島素與骨鈣素之間互調關系綜述如下。

1 胰島素對骨鈣素的作用

骨質疏松是糖尿病常見的并發癥之一，糖尿病所致骨質疏松主要表現為：骨形態結構學改變，骨密度下降，骨折風險增加。早在1996年Leite等［2］用26位50～89歲的2型糖尿病患者與正常人比較，患者的骨體積、皮質厚度、表面成骨細胞等骨結構參數明顯下降，認為此類骨質疏松可能與骨量及成骨細胞數量減少、活性降低等所致骨轉換異常有關。而骨鈣素是由成骨細胞合成并分泌的一種小分子蛋白，屬于γ-羧基谷氨酸包含蛋白類，此類蛋白具有維生素K依賴性，大部分可經過羧化修飾為羧基化骨鈣素，小部分為可進入血液的非羧基化骨鈣素，其中羧基化骨鈣素被認為是骨形成和骨轉換的標志物［3］。有研究認為骨鈣素與骨代謝關系密切，它能維持正常的生長軟骨的骨礦化速度。同時，骨鈣素的羧化末端對破骨細胞的前體也有化學誘導作用，可能具有調節骨吸收的作用［4］。有研究發現檢測血液中骨鈣素水平，不僅可以反應骨形成情況，預測骨質疏松和骨折發生的可能性，還可作為一種檢測骨質疏松治療情況的參考標準［5］。

骨鈣素形成受人體內多種激素、維生素、酶等的影響，而有研究表明胰島素就是一種影響骨鈣素的合成的激素。胰島素受體廣泛地存在于成骨細胞膜上，當胰島素作用于其受體時對成骨細胞有直接刺激作用，對骨鈣素的合成亦有明顯的影響。馬艷芬等［6］通過體外培養人成骨樣細胞MG63，并用胰島胰、胰島素樣生長因子-1經行干預，用17-β雌二醇做陽性對照，觀察對MG63細胞骨鈣素基因表達的影響。結果顯示骨鈣素的基因表達都有增長趨勢，而胰島素組的增長率明顯高于其他兩組。說明胰島素有增強骨鈣素的基因表達，從而促進人成骨樣細胞MG63細胞分化的作用。另有調查發現［7］，2型糖尿病患者的骨鈣素水平與血糖正常相比明顯降低，骨鈣素水平值處于上四分位數者的空腹血糖和糖化血紅蛋白水平明顯比下四分位數者偏于正常，骨鈣素水平與葡萄糖、胰島素、糖化血紅蛋白呈負相關。黃云飛等［8］對比研究2型糖尿病合并甲亢患者和甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者發現，兩者都存在N-端中段骨鈣素異常情況，且伴有骨量減少，骨質疏松發生率上升?？傊?，糖尿病患者可能存在因體內胰島素分泌絕對或相對減少，其與受體的結合也減少，成骨細胞活性下降，骨鈣素分泌減少，這時骨吸收大于骨形成，從而引起骨量減少，骨脆性增加，易發骨折疏松、骨折等現象［9］。

2 骨鈣素對胰島素的影響

骨鈣素與胰島之間存在著互調作用，胰島素對骨鈣素的分泌有明顯的調控作用，相對而言，骨鈣素對胰島素亦有影響。骨鈣素對胰島素的作用主要表現在促進胰島素的生成和提高外周細胞、組織、器官對胰島素的敏感度兩方面。

目前普遍認為對胰島素最具調節作用的是那小部分非羧基化骨鈣素，它存在于血液系統中，與在骨中的羧基化骨鈣素相比，更具有激素的特性，與胰腺、胰島素關系更密切［10］。目前關于骨鈣素對胰腺、胰島素作用的研究主流也是偏向于這種非羧基化骨鈣素。Lee等［11］通過觀察經過一種Esp基因（胚胎干細胞磷酸酶基因，一種可編碼催化骨鈣素羧基化的酶——成骨細胞蛋白酪氨酸磷酸酶的基因）敲除干預的小鼠發現，因Esp基因缺失，使骨鈣素不能完成羧基化修飾，血液中游離的非羧基化骨鈣素含量上升。這種基因敲除小鼠出現體內的胰腺β細胞增殖，胰島素分泌增加、敏感度增強現象。而進一步將骨鈣素基因敲除后，這種現象逐漸消失。他們編碼了一個新的能使Esp過度表達的酪氨酸磷酸蛋白，Esp過度表達的小鼠出現羧化不全骨鈣素含量減少，進而出現肥胖、高血糖、胰島素抵抗等現象。另外，這個研究團隊還發現骨鈣速基因敲除的小鼠比正常小鼠更肥胖，它們的骨鈣素水平下降，同時伴有血糖水平增高，胰島素分泌量和敏感度下降，葡萄糖耐受（糖代謝方面和Esp過度表達小鼠表現類似）。他們還用體外實驗進一步研究了非羧基化骨鈣素的作用，將這種骨鈣素作用于胰島細胞和脂肪細胞，結果顯示其可以促進β細胞增殖、提高胰島素和脂肪細胞上脂聯素的表達。目前認為脂聯素是有增加胰島素的敏感性、降低胰島素抵抗的作用［12］，非羧基化骨鈣素除了直接作用于胰腺細胞外，還可通過脂聯素途徑對胰島素的敏感度有調節作用。但也有少量研究證明［13］，羧基化骨鈣素也能誘導脂聯素在脂肪細胞中的表達來提高胰島素的敏感度的作用，增強胰腺β細胞的功能。這說明無論是羧基化骨鈣素還是非羧基化骨鈣素對胰腺細胞和胰島素都有調節作用，而對于胰島素敏感度的調節都主要通過脂聯素途徑而發揮作用。事實上，哪種形式的骨鈣素對胰島素的作用更優勢，目前還缺乏更多的直接證據，而且羧基化骨鈣素在破骨細胞介導的骨吸收過程中也會脫羧生成一部分的非羧基化骨鈣素［14］，兩者關系本身就密不可分，各自的具體作用偏向還有待于進一步研究論證。

3 臨床應用

目前關于骨鈣素和胰島素的關系也有大量的臨床研究。高慧禎等［15］針對220例糖尿病患者及60例年齡匹配的健康人作對照研究，測定他們的骨鈣素和糖脂代謝指標，并計算相應的體重指數（BMI）、穩定模式C肽抵抗指數（HOMA-CR）、C肽分泌指數（HOMA-β）等。結果經多重線性回歸分析發現，C肽分泌指數、穩定模式C肽抵抗指數、糖化血紅蛋白是骨鈣素的獨立影響因子，反之，骨鈣素也是胰島素抵抗及胰島功能的獨立影響因子。糖尿病患者骨鈣素分泌減少而易出現骨質疏松，骨鈣素也能促進胰島素分泌、減輕胰島素抵抗，從而降低血糖，抑制糖尿病發展，兩者關系密切。糖尿病患者易發骨質疏松，血清骨鈣速的水平與骨密度密切相關，其水平被認為是可作為早期篩查糖尿病骨質疏松的敏感生化指標，結合血清骨鈣素水平和骨密度檢查可以更好的預測糖尿病患者發生骨質疏松和骨折的風險［16］。田勇等［17］研究老年糖尿病并骨質疏松血清胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、骨鈣素（BGP）的水平變化與胰島素抵抗及骨密度（BMD）的關系發現，糖尿病并骨質疏松的觀察組患者伴有明顯的胰島素抵抗和血脂異常，而低濃度的 IGF-1、BGP水平伴有較重的胰島素抵抗，而高胰島素血癥與骨密度呈明顯的負相關。低血清IGF-I水平、低血清BGP水平及胰島素抵抗是糖尿病并骨質疏松癥發生發展的危險因素，通過監測IGF-I、BGP的水平可對糖尿病并骨質疏松癥發生、發展及治療情況進行判斷。也有將中醫的辨證分型和血清骨鈣素、甲狀旁腺素做相關性研究分析，發現2型糖尿病患者的血清骨鈣素、甲狀旁腺素水平顯著高于正常人（P＜0.01）。而2型糖尿病陰虛熱盛型、氣陰兩虛型、陰陽兩虛型等不同證型組之間也存在著顯著的統計學差異，陰陽兩虛型組血清骨鈣素顯著低于氣陰兩虛型組及陰虛熱盛型組（P＜0.05），氣陰兩虛型組血清骨鈣素顯著低于陰虛熱盛型組（P＜0.05）。從“腎主骨”的角度考慮，血清骨鈣素的水平可能反應了2型糖尿病各中醫證型“腎虛”的程度，這可能為2型糖尿病的中醫辨證分型提供客觀指標［18］。

在治療上，一方面，使用骨鈣素之類的制劑也可以用于治療糖尿病及其并發癥。Ferron等［19］發現每日給喂食高脂飲食的糖尿病小鼠注射骨鈣素，能部分恢復其胰島素的敏感度和葡萄糖耐受性，同時還可治愈高脂飲食誘導出的脂肪肝，防治糖尿病的病程進展。另外，對左鏈尿菌素誘導的糖尿病大鼠腹腔注射骨鈣素，能抑制糖尿病視網膜病變造成的血管滲漏，保護血-視網膜屏障，防治糖尿病對這個屏障的破壞作用［20］。另一方面，通過控制血糖也可以改變血清骨鈣素的水平。黃麗芳等［21］用胰島素泵強化治療44位2型糖尿病患者12～15 d，同時聯合調脂、降壓等綜合治療。經過治療后，患者空腹血糖水平下降，而血清骨鈣素水平卻比治療前明顯升高。這對患者骨質狀態的改善來說，有了一個良性信號。但目前治療應用多集中在小范圍的科研研究領域，還有待于對其療效評價、作用機制做進一步研究，為最終的臨床推廣打下堅實的基礎。

中醫療法具有多途徑、多靶點的優勢，是目前現代合成化學藥物單因素、單靶點所不及的。而在治療糖尿病這種并發癥多的全身代謝性疾病時，更應從“多”的角度出發，因此，中醫預防治療糖尿病伴骨質疏松有一定的優勢。但中醫古籍中并無糖尿病骨質疏松癥一說，而其臨床表現，與中醫的“骨痹”、“骨枯”、“骨繇”等病證類似。就有從腎主骨、少陽主骨等角度出發，用電針、方藥等治療骨質疏松，且療效顯著［22-24］。楊延林［25］在控制血糖及補充骨營養等常規治療的基礎上予補腎活血湯治療糖尿病骨質疏松癥，并從骨密度和腰背部疼痛癥狀積分角度對有效性進行判斷。與常規治療組相比，前者治療的總有效率明顯高于后者，且前后骨鈣素水平有顯著的差異（P＜0.05）。補腎活血湯正是從“腎主骨”的角度出發，提高骨鈣素水平，增加骨密度，改善骨質疏松的臨床癥狀，且具有很好的療效。

4 小結

胰島素和骨鈣素的關系研究發現，為糖尿病及其常見并發癥——骨質疏松的治療提供了一個新的方向。只是目前這類研究還處于實驗階段，療效評估還需進一步規范，作用機制也是眾說紛紜，有待于進一步的規劃化深入研究。目前臨床應用推廣也還比較少，可在前期研究的基礎上做進一步的推廣。

中醫療法治療糖尿病及糖尿病伴骨質疏松癥的療效評價多片面的集中在血糖等糖代謝指標或骨密度等骨代謝指標上。少有同時從糖尿病和骨質疏松癥兩者的角度同時出發，研究糖代謝指標和骨代謝指標的變化，并討論兩者之間的關系，亟待于進一步研究探討。治療思路也多從“腎主骨”的角度出發，少有從“少陽主骨”的角度思考，而已有實驗研究及臨床應用證明以“少陽主骨”理論為指導的治療方案對于骨質疏松癥的治療確有很好的療效［26-27］。但以“少陽主骨”為理論指導的治療措施在糖尿病及糖尿病伴骨質疏松癥中的作用研究，這一領域還比較空白，還有待于進一步的研究、補充。

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10.3969/j.issn.1674-4985.2015.36.046

2015-08-24） （本文編輯：蔡元元）

國家自然基金面上項目（81241108）；四川省科技廳-瀘州市人民政府-瀘州醫學院聯合項目（2014-10-84）

①四川醫科大學 四川 瀘州 646000

劉婷