炎癥反應在多發性硬化中作用機制研究進展*

呂慧娟 朱路文 唐強

多發性硬化（multiple sclerosis，MS）是中樞神經系統慢性炎癥性脫髓鞘疾病，以髓鞘崩解和脫失、少突膠質細胞變性增生及血管周圍炎性細胞浸潤為其主要病理特征，以中樞神經系統功能障礙、視力障礙和運動缺陷等為其主要臨床表現[1]。目前認為MS的致病因素主要有病毒感染、環境因素、遺傳因素和自身免疫性炎癥。但是多發性硬化的確切發病機制目前尚未闡明，多數觀點認為是遺傳易感和環境因素相互作用而誘發的異常的自身免疫反應，包括免疫炎癥反應[2]。在炎癥反應過程中炎性細胞因子可穿透血腦屏障（Blood brain barrier，BBB）殺死神經元，促進中樞神經系統炎癥的發生。這個炎癥的過程主要由CD4+T細胞、B細胞、細胞因子、趨化因子和趨化因子受體調節的。

1 CD4+T細胞在MS中的作用

對于多發性硬化的發病機制目前比較公認的說法還有，在MS疾病初期，自身反應性T淋巴細胞會增多，增多的T淋巴細胞通過血腦屏障，導致軸突脫髓鞘形成病灶，自身反應性T細胞介導自身免疫反應引發炎癥[3]。再者MS是由T淋巴細胞介導的中樞神經系統自身免疫性疾病，在MS的髓鞘病灶內可見含有活化的T細胞的炎性細胞侵入[4]。轉移活化的自身反應性T細胞到鼠科動物能誘導出實驗性自身免疫性腦脊髓炎[4-5]；CD4+T細胞能從外周血進入中樞系統攻擊髓鞘導致MS和實驗性自身反應性腦脊髓炎的發病[4，6]。因此CD4+T細胞在多發性硬化的發生發展中有重要作用。

成熟的T淋巴細胞按其CD分子表型可分為CD4+T細胞或CD8+T細胞，根據CD4+T細胞在MS中分泌因子的不同，Mossman等在1986年提出，CD4+T細胞可以劃分為Th1和Th2細胞。2005年第3個細胞亞群即Th17被發現[7]。

1.1 Th1細胞 Th1細胞分泌IFN-γ、TNF-α、β、IL-12等炎性細胞因子，加重炎癥反應，使多發性硬化病情加重。IFN-γ、TNF-β可以激活巨噬細胞，破壞少突膠質細胞并由此脫髓鞘。IFN-γ反過來還可誘導Th1細胞的產生。TNF-α及IL-12有促炎的作用[8-9]。

1.2 Th2細胞 Th2細胞是淋巴細胞中的抗炎家族，分泌TGF-β、IL-4、IL-5、IL-10等抑炎性細胞因子，減輕炎癥反應，緩解病情。Th2分泌的IL-4，可以介導嗜酸性粒細胞引起炎性反應。Th2細胞可通過對多種細胞因子的調節有效延緩MS的發生，對MS起到一定的保護作用[10]。

1.3 Th17細胞 Th17細胞（T helper 17， Th17）是新近發現的一種CD4+T細胞亞群，在介導炎性反應方面有重要作用，主要分泌IL-17。IL-17能刺激其他細胞產生促炎癥介質IL-6等，介導和放大炎癥反應，是一種重要的炎癥介質。IL-17還可以破壞血腦屏障，直達炎癥反應部位，通過募集單核細胞、中性粒細胞等到達炎癥反應部位，促使局部產生炎癥環境，參與MS的病理損傷[11]。

2 B細胞與多發性硬化

B細胞可調節機體的免疫應答，被稱為調節性B細胞（regulatory B cell， Bregs）。B細胞可通過調節性T細胞的分化抑制炎性反應，可以影響CD4+T細胞干擾素γ（IFN-γ）或腫瘤壞死因子α（TNF-α）的產生，間接抑制T細胞增殖。Bregs可以通過分泌IL-10發揮負性調節作用，在慢性炎癥環境下，IL-10可抑制IL-1β的生成及信號傳導和轉錄激活因子3的活化，直接下調炎性級聯反應。B細胞在TLR激動劑刺激下產生的IL-10及B細胞的TLR信號均可抑制Th1和Th17細胞介導的炎癥應答[12]。Ousman等[13]在MS患者的腦脊液中檢測出了一種具有抗炎活性的小分子熱休克蛋白αB-crystallin ，而B細胞可針對該蛋白加重炎癥反應。自身抗體能加重炎癥反應，而B細胞和漿細胞無疑參與抗體的產生，但這種自身免疫反應的啟動機制尚未明確。

3 趨化因子和趨化因子受體

趨化因子，是能夠吸引白細胞移行到感染部位的一些低分子量的蛋白質，在炎癥反應中具有重要的作用。在中樞神經系統中，趨化因子可來源于小膠質細胞、星形膠質細胞等[14]。趨化因子，能夠誘導免疫細胞向特定組織部位浸潤和積聚，并在炎癥細胞的黏附和機體防御反應中起重要作用[15]。根據趨化因子的不同功能，可將其分為兩類：穩態趨化因子和炎癥趨化因子。炎癥趨化因子在炎癥反應發生時，可直接接觸病源，聚集單核細胞、粒細胞產生炎癥反應[10]。

4 炎癥細胞

4.1 小膠質細胞 小膠質細胞是中樞神經系統主要的免疫效應細胞，其確切功能目前尚未完全闡明[16]，活化的小膠質細胞產生的多種效應分子具有神經毒性和神經保護作用。IFN-γ、TNF-α在脫髓鞘病變中有促炎和抗炎雙重作用，IFN-γ的促炎作用可能與IFN-γ的劑量有關。小膠質細胞通過分泌IL-6、IL-1β、IL-23、IL-12和IL-17可促進Th0向Th1或Th17分化。Th1分泌的IFN-γ可刺激小膠質細胞分泌IL-23，IL-23對MS的經典動物模型實驗性自身免疫性腦脊髓炎中Th17細胞增殖和炎癥作用有重要的促進作用。IL-17和IL-23通過結合小膠質細胞上的相應受體，可促進小膠質細胞分泌趨化因子進而增強MS和實驗性自身反應性腦脊髓炎中炎癥反應。

小膠質細胞可產生促炎產物發揮神經毒性作用也可產生抗炎產物發揮神經保護作用。有學者認為MS脫髓鞘病變初期，主要激活小膠質細胞和巨噬細胞免疫反應，在此階段，僅有少量炎癥細胞浸潤到中樞神經系統，脫髓鞘病灶尚未形成，星形膠質細胞增生也不明顯[17-18]。

4.2 星形膠質細胞 星形膠質細胞是中樞神經系統數量最多的膠質細胞，有維持內環境穩定、營養支持、再攝取神經遞質和支持BBB等作用。星形膠質細胞在MS中的作用有支持和營養，構成BBB，形成膠質疤痕，促進或抑制髓鞘再生及軸突再生，促進或抑制T細胞免疫應答。星形膠質細胞介導T細胞在中樞神經系統的第2次激活[19]。MS起病6~20周，病灶內有大量炎癥細胞浸潤和星形膠質細胞增生，病變進入活動期；20周以后，病灶中央區炎癥細胞數量減少，星形膠質細胞增生更加明顯，病變進入非活動期。星形膠質細胞還可通過抑制T細胞免疫發揮抗炎作用。星形膠質細胞通過轉化為抗原遞呈細胞，直接激活T細胞；釋放促炎因子，為T細胞提供炎性環境；釋放細胞因子，滅活其他抗原遞呈細胞的途徑參與MS獲得性免疫反應。體外實驗證實，星形膠質細胞可以抑制抗原特異性Th1細胞增生，抑制Th1細胞功能，并促進Th2細胞分泌抗炎細胞因子IL-10和轉化生長因子β[20-21]。

現有研究表明，小膠質細胞、反應性小膠質細胞等炎性細胞有腦源性神經營養因子表達，可在免疫細胞對機體引起損傷的同時有一定的保護作用，在MS的發生發展過程中有重要作用[22]。

5 治療

5.1 MS的中醫治療 從中醫角度講，多發性硬化被歸納為“痿癥”、“喑痱”、“虛勞”、“視瞻昏渺”等范疇，臨床上以“痿癥”居多，病位在腦髓，涉及脾、肝、腎等臟腑。中醫采用補益肝腎，益氣健脾，活血化瘀，清熱化濕通絡的中藥治療。現在醫學研究也證明，補腎、活血化瘀的中藥具有抗炎抗過敏的作用，還可以提高機體免疫力。

《素問·痿論篇》“治痿獨取陽明”，陽明經為多氣多血之經，有濡養宗筋的功能。針灸具有整體性、雙向性的治療特點。現在醫家選取陽明經穴和背腧穴進行針刺，取得了滿意的臨床療效。有研究表明“秦氏”頭八針結合中藥治療MS有確切的療效[23]。

5.2 MS的現代治療 MS的治療之前采用的是激素治療，但是激素治療的副作用較大，現在治療轉向了針對特定免疫細胞的靶向藥物。目前，臨床上占主導地位的治療方案是免疫調節藥物、神經保護類藥物和干細胞移植療法[24]。免疫調節類藥物主要有干擾素β（IFN-β）、那他珠單抗、醋酸格拉默（GA）和米拉蒽醌4類[25]。目前應用最廣泛的免疫調節藥物當屬IFN-β。除那他珠單抗之外，其他3種藥物的具體作用機制尚未明確。免疫調節類藥物的安全性較高，藥物耐受性好，但其極易帶來注射部位反應[26]。目前有一些專家學者把目光轉向了新型的口服免疫調節類藥物。神經保護劑有谷氨酸鹽受體調節劑和米諾環素。干細胞移植治療多發性硬化主要包括神經干細胞移植和造血干細胞移植，這兩種方法目前都處在試驗階段。

MS有很高的的致殘率，運動障礙是其主要臨床表現。正規規范的康復治療也是MS患者所渴求的。但是由于多發性硬化具有反復性、長期性和不可預知的特點，其康復治療應注意個別化。對于MS的康復治療，有研究證明以患者為中心，家庭參與的康復干預模式是一種很好的方法。MS患者可以進行平衡訓練、有氧訓練、牽伸訓練、抗阻訓練和瑜伽訓練等。有研究表明傳統健身方法中的八段錦動作中包括了牽伸、平衡、運動控制及耐力訓練等適合MS患者練習[27]。

6 結語

MS是中樞神經系統慢性炎癥性脫髓鞘疾病，在活化的MS損害中，炎癥免疫細胞有占主導地位的T細胞及激活的巨噬細胞和小膠質細胞等，這些炎癥細胞及其有關的炎癥介質浸潤引起一系列的炎癥反應，形成脫髓鞘斑塊。但是MS的具體發病機制目前尚未明確，炎癥細胞因子和炎癥反應在MS中的具體作用機制還有待研究。

[1]葉玲，李作孝.調節性B細胞與多發性硬化的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2014，22（1）：5-7.

[2]辛立建.C57BL/6小鼠實驗性自身免疫性腦脊髓炎模型中SOCS1-JAK2-STAT3信號通路作用機制的探討[D].石家莊：河北醫科大學，2013.

[3]張靜.microRNA-155調節Th1/Th17細胞分化并與多發性硬化發病機制相關[D].石家莊：河北醫科大學，2013.

[4]張為，曾麗.CD4+T細胞及其亞群與多發性硬化[J].中國臨床康復，2006，10（4）：156-158.

[5] Takenaka A， Kaneko K， Mori R， et al.Adoptive transfer of experimental allergic encephalomyelitis with lectin-activated spleen cells[J].Journal of the Neurological Sciences， 1984， 66（2）：255-261.

[6] Waldmann H.Manipulation of T-cell responses with monoclonal antibodies[J].Annual Review of Immunology， 1989， 7（1）：407-444.

[7]楊帆，顏光濤，李濤.多發性硬化相關T細胞免疫機制的研究進展[J].免疫學雜志，2013，29（5）：452-456.

[8]瞿金濤，汪玫，肖林.T細胞在多發性硬化發病機制中作用的研究進展[J].國際免疫學雜志，2010（5）：346-349.

[9] Miljkovic D， Momcilovic M， Stojanovic I， et al.Astrocytes stimulate interleukin-17 and interferon-gamma production in vitro[J].J Neurosci Res， 2007， 85（16）：3598-3606.

[10]鄧雪梅，蘇全喜，危智盛，等.多發性硬化中T淋巴細胞的作用及雌激素對其影響的研究進展[J].中國免疫學雜志，2013，29（8）：885-888.

[11]陳欣.Th17細胞與多發性硬化[D].石家莊：河北醫科大學，2010.

[12] Lampropoulou V， Hoehlig K， Roch T， et al.TLR-activated B cells suppress T cell-mediated autoimmunity[J].The Journal of Immunology， 2008， 180（7）：4763-4773.

[13] Ousman S S， Tomooka B H， Van Noort J M， et al.Protective and therapeutic role for agr； B-crystallin in autoimmune demyelination[J].Nature， 2007， 448（7152）：474-479.

[14]高永靜，張志軍，曹德利.趨化因子介導的神經炎癥反應和神經病理性疼痛[J].中國細胞生物學學報，2014，36（3）：297-307.

[15]倪健強，董萬利.多發性硬化與趨化因子及其受體[J].世界臨床藥物，2004，25（4）：212-215.

[16]吳鑒今.小膠質細胞在多發性硬化中的兩面性作用[J].中國實用神經疾病雜志，2011，14（12）：89-92.

[17]呂傳真，李振新.對多發性硬化的再認識[J].中華神經科雜志，2009，42（1）：3-5.

[18] Gay F W， Drye T J， Dick G W， et al.The application of multifactorial cluster analysis in the staging of plaques in early multiple sclerosis.Identification and characterization of the primary demyelinating lesion[J].Brain， 1997， 120（8）：1461-1483.

[19]邱偉，李蕊.多發性硬化星形膠質細胞免疫調節作用研究進展[J].中國神經免疫學和神經病學雜志，2013，20（2）：132-134.

[20] Kawanokuchi J， Shimizu K， Nitta A， et al.Production and functions of IL-17 in microglia[J].Journal of Neuroimmunology， 2008， 194（1）：54-61.

[21] Kuerten S， Lehmann P V.The immune pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis：lessons learned for multiple sclerosis?[J].Journal of Interferon & Cytokine Research， 2011， 31（12）：907-916.

[22]張宇，張美妮.星形膠質細胞在多發性硬化中作用的研究新進展[J].中國神經免疫學和神經病學雜志，2014，21（4）：290-293.

[23]崔花順，陳申旭，洪鈺芳，等.針藥結合治療多發性硬化臨床研究[J].上海中醫藥大學學報，2013，27（3）：48-50.

[24]屈趙，尹琳琳，王奇，等.多發性硬化的藥物治療研究進展[J].現代藥物與臨床，2014（4）：438-441.

[25]馬佳，張星虎.多發性硬化的常用免疫調節藥物[J].中國神經免疫學和神經病學雜志，2011，18（4）：300-301.

[26]李蕊，胡學強.多發性硬化的治療進展[J].實用醫院臨床雜志，2013，10（3）：1-6.

[27]蔣天裕.多發性硬化康復評定及康復體操方案研究[D].北京：中國人民解放軍軍醫進修學院，2012.