異腈基乙酸酯及其衍生物參與的多組分反應研究進展*

曹　晗，李兆瑞(1．棗莊學院化學化工與材料科學學院，山東棗莊　277160; 2．山東省魯南煤化工工程技術研究院，山東棗莊　277160; ．山東軒竹醫藥有限公司，山東濟南　250000)

異腈基乙酸酯及其衍生物參與的多組分反應研究進展*

曹晗1，2，李兆瑞3
(1．棗莊學院化學化工與材料科學學院，山東棗莊277160; 2．山東省魯南煤化工工程技術研究院，山東棗莊277160; 3．山東軒竹醫藥有限公司，山東濟南250000)

摘要:對近年來異腈基乙酸酯及其衍生物參與的多組分反應進行了綜述。重點介紹了Passerini反應和Ugi反應的最新研究進展。參考文獻19篇。

關鍵詞:多組分反應;異腈基乙酸酯; Passerini反應; Ugi反應;綜述

Lieke在1859年通過烯丙基碘和氰化銀反應得到了第一個異腈化合物——烯丙基異腈［1］;1961 年Ugi合成了第一個異腈基乙酸酯(Chart 1)［2］。目前異腈基乙酸酯已經成為常見的有機合成子。

Chart 1

異腈基乙酸酯的結構中至少包含三個反應活性中心:異腈基團，α-碳(潛在的親核中心)和羧酸基團。正是這些活性中心的存在，決定了異腈基乙酸酯的化學多樣性。異腈基乙酸酯及其衍生物在有機合成領域已經得到了廣泛的應用。

本文對近年來異腈基乙酸酯及其衍生物參與的多組分反應進行綜述。并重點介紹了Passerini反應和Ugi反應的最新研究進展。

1　異腈基乙酸酯及其衍生物的合成

目前合成異腈基乙酸酯及其衍生物的路線主要有三條［3］:1的甲酰胺基脫水;芳基異腈(2)的α-碳發生羧化;羧酸金屬鹽(3)與鹵代烴酯化(Scheme 1)。

2　異腈基乙酸酯參與的多組分反應及應用

多組分反應是指以3個或3個以上的化合物組分作為起始原料，利用“一鍋煮”法合成包含所有原料片斷的目標產物的反應過程。多組分反應具有快速大量地合成具有結構多樣性和復雜性的化合物以及建立相應的化合物庫的優勢。基于異腈參與的多組分反應作為合成氨基酸衍生物、多肽及構建雜環化合物庫的有效方法，已經得到了廣泛的關注。異腈基乙酸酯及其衍生物結構中的多活性中心使得該類化合物既可以完成經典的Passerini反應和Ugi反應，同時也為構建新型雜環化合物(如噁唑類、咪唑類等)提供合成策略。

2．1異腈基乙酸酯參與的Passerini反應簡介

Passerini反應作為一個經典的多組分反應首次報道于1921年，Mario Passerini用一分子醛(酮)、一分子異腈和一分子羧酸(醇)經過一步反應生成雙官能團化合物α-酰氧基酰胺或者α-烷氧基酰胺［4］。1962年，Ugi首次將異腈基乙酸酯用于Passerini反應，得到結構類似多肽的縮肽類化合物(4，Scheme 2)［5］。近幾年通過異腈基乙酸酯參與的Passerini反應進而合成生物活性分子及大分子聚合物屢見報道。

2004年，Ganem研究小組［6］報道了利用Passerini反應及其后修飾合成肽分子的反應(Scheme 3)。乙酰腈、乙酸和異腈基乙酸甲酯在室溫條件下，反應3 h得到縮肽化合物(5) ; 5經過催化氫化反應4 h后經過濾、堿化、柱層析得到肽分子(6，Scheme 3)。2011年，Michael A R Meier課題組介紹了一種通過Passerini反應制備單體，進而合成大分子聚合物的反應。異腈基乙酸酯和10-十一烯醛溶解在一定量溶劑THF中，然后向體系滴加10-十一碳烯酸，室溫過夜反應得到單體(7) ; 7再經過ADMET聚合得到目標大分子聚合物(8，Scheme 4)［7］。2013年，李子臣課題組利用含有酮組分和酸組分的4-羰基-2-丁烯酸和異腈基乙酸叔丁酯作為反應單體，合成可降解的高分子聚合物材料P4HB(9，Scheme 5)。該反應在氮氣氛圍，30℃條件下經過Passerini多組分聚合反應一定時間后，可以得到較好收率［8］。

2．2異腈基乙酸酯參與的Ugi反應簡介

Ugi反應最早發現于1959年，是用異腈、醛(酮)、胺和羧酸一步縮合生成α-酰胺基酰胺的反應［9］。U-MCR反應結構的多樣性是由不同類型的酸組分和胺組分的變化引起的。此反應條件溫和、操作簡便、收率較高，因而被應用到一些多肽和其它小分子庫的固相及液相組合合成中，它已成為組合化學中一個重要的反應。其反應通式如圖式見Scheme 6。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

Scheme 4

Scheme 5

Scheme 6

Scheme 8

Scheme 9

2012年，R Ostaszewski研究組利用Ugi反應及后修飾，合成同時含有親電片段和類肽結構的新型化合物(10，Scheme 7)［10］。該系列化合物經實驗證明能夠有效的抑制硫氧還蛋白系統的活性，而且具有良好的抗腫瘤活性。

2013年，劉在群課題組報道了通過Ugi反應將含有酚羥基結構的多個組分合成到一個雙酰胺分子骨架(11，Scheme 8)［11］。該課題組通過對合成的20余種雙酰胺化合物做抗氧化活性測試發現，攜帶不同基團的異腈化合物可以顯著的影響雙酰胺化合物骨架的抗氧化活性部位，同一分子內的不同酚羥基基團在異腈的影響下表現出不同的抗氧化活性。

2．3異腈基乙酸酯參與的其他反應

除Passerini反應和Ugi反應外，還有一些以異腈基乙酸酯為原料的多組分反應，用于構建新型的雜環化合物［12－14］。例如，以異腈基乙酸酯為底物，分別與菲啶或鄰菲羅啉經過多組分反應合成新型雜環骨架12和13;利用異腈基乙酸酯和帶有三鍵的胺基吡啶、芳醛三組分反應合成雜環化合物(14，Chart 2)。

Chart 2

3　異腈基乙酸酯參與的多組分反應的立體選擇性

實現異腈基乙酸酯及其衍生物的不對稱誘導反應是近年來研究的熱點，但由于反應條件的不同(溫度、溶劑、起始原料、反應機理)，實現反應的立體控制困難重重，這方面用于多組分反應的只有為數不多的成功范例［15］。手性異腈基乙酸酯及其衍生物由于受-NC和-CO2R兩個強吸電子基團的影響，α-H表現出很強的酸性，在堿性條件下結構存在不穩定性，如果減弱α-H的酸性將有利于減弱反應的外消旋化趨勢。

2009年，Danishefsky研究小組［15］對于異腈基乙酸酯及其衍生物的立體選擇性做了深入的研究。發現兩種異腈基乙酸酯(15和16)在三乙胺的存在下發生了外消旋化，而在N-甲基嗎啉(NMM)，－30℃的條件下異腈基乙酸酯非常穩定而且并未發生外消旋化(Scheme 9)。

2009年，Nenajdenko研究小組報道了一篇異腈基乙酸酯衍生物選擇性合成單一立體構象產物的反應。該課題組設計并合成了一種新型的異腈基乙酸酯衍生物，用OBO-ester替換羧酸酯基團降低了α-H的酸性，該反應在溫和的條件下得到了單一構型的產物17(Scheme 10)［16］。

Scheme 10

利用手性胺源實現對異腈基乙酸酯參與的多組分反應的立體控制也早有報道。18～20(Chart 3)三種胺源在該領域的應用相繼都有過報道。

Ugi教授用吡喃葡萄糖基胺源與異腈基乙酸酯制備二肽(21)，能夠很好的控制反應的立體選擇性(Scheme 11)［17］。

Chart 3

Scheme 11

4　結束語

異腈基乙酸酯及其衍生物由于其特殊的結構特點，在豐富合成手段和反應多樣性領域占有重要地位。其特有的多反應活性中心，尤其是在合成多環或大環化合物方面構建了一系列具有鮮明特色的合成策略。基于異腈基乙酸酯參與的的多組分反應也是合成不同種類具有生物活性的化合物(例如多肽，氨基酸衍生物和氮雜環)的重要手段。

根據我們對多組分反應的了解［18－19］，本文主要總結了近幾年基于異腈基乙酸酯的多組分反應的發展情況，異腈基乙酸酯已經被證明在構建生活性分子、大分子聚合物具有廣闊的應用前景。未來，基于異腈基乙酸酯及其衍生物的研究將遍及有機、無機、高分子、醫藥化學等諸多領域。

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Research Progress on the Multi-component Reaction Based on Isocyanoacetate and Their Derivatives

CAO Han1，2，LI Zhao-rui3
(1．College of Chemistry，Chemical Engineering and Material Science，Zaozhuang University，Zaozhuang 277160，China; 2．Engineering and Technology Institute of Lunan Coal Chemical Engineering of Shandong，Zaozhuang 277160，China; 3．Shandong Xuanzhu Pharmaceutical Co．，Ltd，Jinan 250000，China)

Abstract:Progresses of multi-component reactions involved isocyanoacetate and their derivatives in recent years were reviewed．The application of Ugi reactions and passerini reactions were mainly discussed with 19 references．

Keywords:multi-component reactions; isocyanoacetate; Passerini reaction; Ugi reaction; review

作者簡介:曹晗(1986－)，男，漢族，山東棗莊，碩士研究生，助教，主要從事有機合成的研究。E-mail: caohan198707@163．com

*收稿日期:2014-11-24;

修訂日期:2015-04-16

中圖分類號:O623．76; O621．3

文獻標識碼:A

DOI:10．15952/j．cnki．cjsc．1005－1511．2015．07．0672