高危HPV陽性的低度宮頸上皮內瘤變的轉歸與治療

耿宇寧等

[摘要] 目的 探討合并高危人乳頭瘤病毒（HR-HPV）陽性低度宮頸上皮內瘤變（CINⅠ）患者轉歸及適當的治療方式。 方法 回顧分析2007年1月～2012年12月北京婦產醫院婦瘤門診陰道鏡指導下宮頸活檢病理證實為CINⅠ且HR-HPV陽性的412例患者的臨床資料。按治療方法分為LEEP錐切治療組（LEEP組）和期待治療組（期待組），其中LEEP組200例，期待組212例。隨訪觀察患者病變的轉歸，分析病變進展危險因素。 結果 患者中位隨訪時間為36個月，LEEP組患者術后病理級別未上升者157例（未上升組），43例上升者（上升組），其中CINⅡ 34例，CINⅢ 9例。未上升組HR-HPV轉陰率為68.8%，期待組為62.7%，兩組間差異無統計學意義（P = 0.227）。未上升組病變進展率為3.18%，期待組為3.77%，兩組間差異無統計學意義（P = 0.175）。持續HR-HPV陽性是CINⅠ持續和進展的獨立危險因素（OR=24.171，95%CI：10.019～58.309，P = 0.000）。 結論 HR-HPV陽性的CINⅠ患者首選期待觀察治療，持續HR-HPV陽性CINⅠ患者病變進展增加，應嚴密隨訪。

[關鍵詞] 低度宮頸上皮內瘤變；高危人乳頭瘤病毒；宮頸環形電切術；期待治療

[中圖分類號] R711.74 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）12（c）-0039-05

Treatment and prognosis of low-grade cervical intraepithelial neoplasia patients combined with HR-HPV positive

GENG Yuning ZHANG Weiyuan WU Yumei▲

Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital Affiliated to the Capital Medical University， Beijing 100006， China

[Abstract] Objective To investigate the prognosis and appropriate treatment of low-grade cervical intraepithelial neoplasia （CINⅠ） patients combined with HR-HPV positive. Methods Clinical data of 412 patients with CINⅠ and HR-HPV positive who confirmed by the cervical biopsy pathology under the guidance of the colposcopy from January 2007 to December 2012 in Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital were retrospective analyzed. They were divided into loop electrical excision procedure treatment group（LEEP group） and looking forward to the treatment group （expectant group） according to the treatment. Risk factors were determined by logistic regression， and 200 cases in the LEEP group， 212 cases in the expectant group. The outcome and pathological changes of patients were followed and the risk factors of disease progress were analyzed. Results Median follow-up time of all patients was 36 months， the postoperative pathological level was risen in 43 cases of the LEEP group （progression group）， and 157 cases were not risen （stationary group）. Disease progression was found in 43 （progression group）， among these patients 34 progress to CINⅡ， 9 progress to CINⅢ. The negative conversion ratio of the stationary group was 68.8%， the expectant group was 62.7%， the difference of two groups was no statistically significant （P = 0.227）. The disease progression ratio of the stationary group was 3.18%， the expectant group was 3.77%， the difference of two groups was no statistically significant （P=0.175）. HR-HPV persistent infection was an independent risk factor for the persistence and progression of CINⅠ （OR=24.171， 95%CI：10.019-58.309， P = 0.000）. Conclusion Expectant management is the first choice for CINⅠpatients combined with HR-HPV positive， patients with HR-HPV persistent infection should receive close follow-up.endprint

[Key words] Low-grade cervical intraepithelial neoplasia； High risk-human papillomavirus； Loop electrosurgical excision procedure； Expectant management

宮頸癌發病率在女性惡性腫瘤中居第2位，嚴重威脅婦女健康。據估計，每年全世界宮頸癌的新發病例大約是50萬，我國近13萬例，約占世界總數的1/3，每年有2萬～3萬人死于宮頸癌[1]。宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是一組與宮頸癌密切相關的病變，它反映了宮頸癌發生發展的連續病理過程。治療CIN可有效降低宮頸癌發生。持續性高危人乳頭瘤病毒（HR-HPV）是宮頸癌進展的最重要因素[2-3]。宮頸癌的其他危險因素還包括：吸煙、多產、口服避孕藥、初次性交年齡小、多性伴、性病史、慢性免疫抑制性疾病等[4]。而CINⅠ進展相關的危險因素的研究鮮有報道。本研究通過對病例資料的回顧性分析，探討經陰道鏡指導下宮頸活檢病理證實為CINⅠ合并HR-HPV陽性患者宮頸環形電切術（LEEP）治療和期待治療隨訪后的結局，分析病變持續及進展的相關因素，為CINⅠ選擇適當的治療方式提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2007年1月～2012年12月北京婦產醫院婦科腫瘤門診就診并經陰道鏡指導下宮頸組織多點活檢病理證實為CINⅠ患者的病例和隨訪資料。排除標準：妊娠合并CINⅠ患者；有5-氟尿嘧啶軟膏治療史、盆腔放療史、物理治療史；合并惡性腫瘤及免疫治療中的患者。本次研究共納入CINⅠ患者412例，按治療方法分為LEEP錐切治療組（LEEP組）和期待治療組（期待組），其中LEEP組200例，術后病理級別未上升者157例（未上升組），43例上升者（上升組），其中上升至CINⅡ 34例、CINⅢ 9例。未上升組與期待組患者在婚育史、避孕史、社會人口因素、煙酒等不良嗜好等方面差異無統計學意義（P > 0.05）。見表1。

1.2 篩查、診斷方法

①細胞學篩查：婦瘤科主治醫師以上醫師采用新柏氏宮頸薄層液基細胞學檢查（thin-prep cytologic test，TCT）方法進行標本取樣。由細胞學專業醫師閱片，診斷標準采用2001年國際癌癥協會TBS診斷系統。②HR-HPV檢測：應用第二代雜交捕獲（Hybrid Capture 2，HC2）方法檢測HR-HPV。陽性判定：以每份標本的檢測值相對發光單位（relative luminous unit，RLU）與專用試劑盒HPV DNA陽性對照臨界值（Cut-Off，CO）的比值即RLU/CO>1.0結果為陽性，反之結果為陰性。③陰道鏡檢查及宮頸活組織檢查：由主治醫師以上醫師按照標準的陰道鏡檢查步驟進行操作。在可疑異常部位多點取材；如無明確異常，則常規取移行帶3、6、9、12點共4處。由兩位病理科主任醫師對宮頸組織進行病理學診斷。根據WHO 2003年版國際疾病分類標準[5]進行病理學診斷。

1.3 治療及隨訪方法

給予LEEP組患者LEEP錐切術，具體步驟：由指定主治醫師以上醫師行LEEP錐切術。取材深度0.7～1 cm，錐底寬1.5～3 cm。標記組織部位，10%福爾馬林液固定，石蠟包埋，蘇木精-伊紅染色，由病理科副主任醫師及以上作病理診斷。根據WHO 2003年版國際疾病分類標準進行病理學診斷[5]。期待組患者給予期待治療，具體步驟：陰道局部應用藥物治療，如聚甲酚磺醛栓、重組人干擾素栓等。

隨訪方法：未上升組及期待組治療后均給予定期隨訪，隨訪間隔：未上升組術后第1年每3個月復查1次，第2年開始每半年復查1次。期待組每3個月檢查1次，連續2次上述檢查均為陰性，以后每半年復查1次。隨訪內容包括常規婦科檢查、TCT，HR-HPV檢測。中位隨訪期為36個月（12～72個月）。隨訪中TCT出現兩次ASCUS、ASCUS+HR-HPV（+）、低度鱗狀上皮內病變、高度鱗狀上皮內病變或ASC-H再次行宮頸活檢以明確診斷。隨訪期間TCT檢查未提示異常視為病變消退。TCT異常行陰道鏡宮頸活檢病理仍提示低級別病變視為病變持續，病理提示高級別病變或鱗狀細胞癌癌視為病變進展。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。多因素分析應用Logistic回歸分析。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療轉歸情況比較

排除LEEP術后病理級別上升的43例患者，對入組的CINⅠ患者進行中位隨訪時間為36個月（12～72個月）的隨訪。未上升組CINⅠ持續15例，進展5例，其中發展為CINⅡ 4例、CINⅢ 1例；期待組CINⅠ持續34例，進展8例其中發展為CINⅡ 1例，CINⅢ 7例。兩組差異無統計學意義（P = 0.175）。見表2。

表2 兩組患者轉歸情況比較[n（%）]

2.2 兩組患者隨訪期間HR-HPV陽性轉陰情況比較

未上升組隨訪期間HR-HPV轉陰率及持續陽性率與期待組比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。見表3。

表3 兩組患者隨訪期間HR-HPV陽性轉陰情況

2.3 CINⅠ進展病例單因素分析

將所收集的資料中考慮可能與病變進展相關的因素進行單因素分析。初篩HR-HPV陽性、初篩TCT結果為HSIL或ASC-H以及持續HR-HPV感染與CINI病變進展有關。而年齡、受教育程度、收入、吸煙、飲酒等不良嗜好、妊娠次數、初次妊娠年齡、避孕方式和治療方法均與病變持續和進展無相關性。見表4。endprint

2.4 CINⅠ持續和進展多因素分析

經上述單因素分析后發現，初篩TCT為HSIL或ASC-H、初篩HR-HPV陽性和隨訪12個月以后持續HR-HPV陽性與CINⅠ進展相關。將以上3個相關因素進一步納入Logistic回歸分析。結果提示持續HR-HPV陽性是CINⅠ持續和進展的獨立危險因素。見表5。

3 討論

許多研究表明經陰道鏡指導下宮頸活檢病理證實CINⅠ的患者是一組異質性的人群，其異質性表現為組織學診斷的重復性差，同一組病理專家復核時符合原診斷的不足一半。多數認為CINⅠ未經任何處理后，自然消退率高。文獻報道，在CINⅠ的患者中，57%～60%的病變可以自行消退，22%～32%病變持續存在，只有1%～11%的病變繼續發展[6]。HR-HPV陽性的CINⅠ患者病變的進展相關因素是什么，不同治療方式對病變的轉歸是否產生影響。本研究通過回顧性分析CINⅠ轉歸相關因素，為CINⅠ選擇適當的治療方法提供依據。

3.1 LEEP錐切與期待治療CINⅠ療效分析

文獻報道CINⅠ經LEEP錐切術后病變進展為CINⅡ、CINⅢ及宮頸癌的風險與期待觀察進展風險相似[7]。本研究顯示，合并HR-HPV陽性的CINⅠ患者經LEEP治療后病變進展率為3.18%，與觀察組3.77%無顯著差異。國內文獻報道LEEP錐切術可加快HPV清除，并降低HPV負荷量[4，8]，但尚無與期待治療后HPV轉陰率的比較。本研究顯示，未上升組轉陰率68.8%，期待組HPV轉陰率為62.7%，兩組HPV轉陰率相似。本研究結果提示，LEEP錐切術治療不能提高HR-HPV的轉陰率，不能降低病變的進展率。所以對合并HR-HPV感染的CINⅠ患者應首選期待治療。

3.2 CINⅠ轉歸相關因素

在CINⅠ持續和進展的單因素分析中，發現初篩HR-HPV陽性、TCT提示HSIL或ASC-H以及持續HR-HPV陽性為病變進展的相關因素。此三項相關因素在病理資料中的分布可見：初篩HR-HPV陽性的患者包含了持續HR-HPV陽性的患者，HSIL及ASC-H通常與HR-HPV感染相關。提示只有存在持續HR-HPV感染的人群才可能造成病變進展。進一步進行多因素回歸分析發現，持續HR-HPV陽性與CINⅠ持續和進展相關，持續HR-HPV陽性是CINⅠ持續和進展獨立相關因素。持續性HR-HPV感染是致宮頸癌的必要條件。HR-HPV致癌是一個緩慢的過程，包括至少4個主要步驟：高危型HPV感染；確立持續性HR-HPV感染；人類角化細胞行癌前細胞轉化；上皮病變向浸潤性宮頸癌轉化[8]。文獻報道CINⅠ是HPV感染的組織學表現，HR-HPV陽性患者較陰性者病變進展風險大，持續HPV感染使隨訪中病變進展的風險增加[9-10]。多數女性感染HR-HPV以后，感染僅短暫持續數月至數年。此期間生殖道分泌物和脫落上皮細胞中可檢測到HR-HPV DNA。其中約1/3的感染者出現輕度細胞學或組織學變化[11]。絕大多數患者可在發生感染后24個月后將病毒清除，故將持續感染定義為持續時間超過2年的感染。文獻報道發生持續性感染患者約為10%[12]。

本研究對未上升組和期待組的隨訪時間均超過12個月，中位隨訪時間為36個月。故以持續12個月暫定為持續HPV感染。分析兩組持續HR-HPV陽性患者CINⅠ進展情況，發現具有持續HR-HPV陽性的CINⅠ持續和進展為CINⅡ～Ⅲ者明顯高于HR-HPV轉陰者（P=0.000）。可見，不論采用LEEP治療或期待治療，持續HR-HPV陽性者CINⅠ進展明顯高于HR-HPV轉陰者。

綜上所述，期待觀察是HR-HPV陽性的CINⅠ患者較好的治療方式，CINⅠ患者持續HR-HPV陽性超過12個月以上時應嚴密隨訪，警惕病變進展。

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（收稿日期：2014-09-30 本文編輯：任 念）endprint