不同劑量阿托伐他汀治療冠心病臨床研究

張 文，肖 勇，徐炯強，賈興澤，林 榮

(冀中能源邢臺礦業集團責任有限公司總醫院，河北 邢臺 054000)

不同劑量阿托伐他汀治療冠心病臨床研究

張 文，肖 勇，徐炯強，賈興澤，林 榮

(冀中能源邢臺礦業集團責任有限公司總醫院，河北 邢臺 054000)

目的 觀察不同劑量阿托伐他汀應用于冠心病治療的臨床療效和不良反應。方法 將120例冠心病患者隨機分為阿托伐他汀低、中、高劑量組，每組40例，使用對應劑量阿托伐他汀進行治療，對患者的血脂水平、用藥依從性、藥物不良反應和冠狀動脈情況等進行隨訪觀察。結果 治療前3組心絞痛發病次數比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后2組心絞痛發病次數均顯著減少(P均<0.05)，且中、高劑量組心絞痛發病次數顯著少于低劑量組(P均<0.05)。用藥12周后，高劑量組的TC和LDL-C水平較低劑量組顯著降低(P<0.05)；24周后高、中劑量組的TC和LDL-C水平較低劑量組均顯著降低(P均<0.05)，而TG值略低于低劑量組，HDL-C略高于低劑量組，但差異無統計學意義(P>0.05)。3組不良反應均較輕，且差異無統計學意義。結論 治療冠心病的阿托伐他汀用量為20 mg/d，具有較好降脂療效，同時安全性高，費用適中，可作為常規劑量在臨床推廣。

冠心病；阿托伐他汀；血脂水平；不良反應

冠心病是由冠狀動脈管壁出現硬化所導致的心臟疾病，病因主要是體內脂質出現代謝異常，動脈的光滑內膜上沉積多余脂質，造成管壁硬化，管腔狹窄，心肌供血不足[1]。因此血脂的異常代謝是冠心病的一個主要誘因，其中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的升高最為重要。循證醫學研究表明，他汀類藥物的積極使用可以使LDL-C水平得以降低，使冠心病的致殘致死率顯著減少[2]。國內對于阿托伐他汀臨床用量的研究仍較少，沒有對使用劑量進行統一規定[3]。鑒于此，本次研究通過不同劑量的阿托伐他汀對冠心病患者進行治療，并對其臨床療效和安全性進行觀察，現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2013年1月—2014年1月于我院接受治療的120例冠心病患者，隨機分為阿托伐他汀低、中、高劑量組，每組40例。低劑量組男22例，女18例；年齡40～75(55.3±2.6)歲；體質量51～91(65.2±7.7)kg；穩定型心絞痛12例，不穩定型心絞痛16例，心肌梗死12例。中劑量組男24例，女16例；年齡41～77(56.2±2.9)歲；體質量49～92(63.7±5.2)kg；穩定型心絞痛10例，不穩定型的心絞痛21例，心肌梗死9例。高劑量組男26例，女14例；年齡38～74(52.5±3.3)歲；體質量50～93(61.9±4.8)kg；穩定型心絞痛14例，不穩定型的心絞痛16例，心肌梗死10例。3組冠心病亞型、體質量、性別和年齡比較差異無統計學意義(P均>0.05)。

1.2 納入標準 ①符合WHO關于冠心病的診斷標準[4]。②血脂LDL-C≥2.6 mmol/L，TC≥4.68 mmol/L。③18周歲以上。④知情并簽署同意書。

1.3 排除標準 ①患有繼發性高血脂癥。②近期患有急性肝炎、肝腎功能受損、糖尿病。③惡性腫瘤、低蛋白血癥。④合用胺碘酮、維拉帕米、環孢霉素和抗凝藥等。⑤6個月之內出現過腦卒中或心肌梗死。⑥對他汀類的藥物過敏。

1.4 方法 3組分別給予10 mg/d(低劑量組)、20 mg/d(中劑量組)、40 mg/d(高劑量組)的阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051408)進行治療。所有患者同時接受常規治療，包括使用抗凝藥物、β受體抑制劑和血管緊張素轉化酶抑制劑等。對每位患者制定隨訪的檔案，并由專人隨診；對其肌酐激酶(CK)水平、肝腎功能、血脂水平進行測定，記錄其用藥依從性、冠脈事件發生情況和藥物不良反應，隨訪時間為6個月。血液標本在患者服藥之后第1，4，12，24周末進行，先空腹12 h，然后在8：00—9：00對外周血液進行抽取和檢驗。

1.5 觀察指標 ①患者病史以及身體一般情況。②TC、TG、HDL-C、LDL-C的改善狀況。③冠脈事件的發生情況。④藥物的毒副反應情況。

1.6 統計學方法 研究數據的統計分析采用SPSS 17.0統計分析軟件，計數資料之間采用卡方檢驗進行比較分析，使用t檢驗比較分析計量資料之間的差異，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1冠脈事件的發生情況 患者均有良好的用藥依從性，至用藥后24周，低劑量組2例患者失訪，包括1例不能依從，1例肝損傷導致停藥，失訪率為5%；中劑量組3例患者失訪，包括1例不能依從，2例肝損傷導致停藥，失訪率為8%；高劑量組4例患者失訪，包括2例不能依從，2例肝損傷導致停藥，失訪率為10%。治療前3組心絞痛發病次數比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療前后各組心絞痛發病次數顯著減少(P<0.05)，且中、高劑量組顯著低于低劑量組(P<0.05)，見表1。低劑量組、中劑量組和高劑量組的心源性猝死例數分別為1，0，1例，致死性的心肌梗死例數分別為1，1，0例，非致死性的心肌梗死例數分別為2，2，1例，3組比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。

2.2 血脂水平 3組TC、TG、LDL-C總體呈現下降趨勢，

表1 3組治療前后心絞痛發病次數比較次)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與低劑量組比較，P<0.05。HDL-C為上升趨勢。用藥12周后，高劑量組的TC和LDL-C水平均較低劑量組顯著降低(P均<0.05)；24周后，高、中劑量組的TC和LDL-C水平均較低劑量組顯著降低(P均<0.05)，而高、中劑量組TG值略低于低劑量組，HDL-C略高于低劑量組，但差異均無統計學意義(P>0.05)。高、中劑量組在第4，12，24周后的TC和TG水平以及第12，24周后的LDL-C水平顯著低于治療前(P<0.05)，第12，24周HDL水平顯著高于治療前(P<0.05)。低劑量組治療后第12，24周的TC、TG和LDL-C均顯著低于治療前(P<0.05)，而治療前后HDL值比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組血脂水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與低劑量組比較，P<0.05。

2.3 3組不良反應情況 用藥后第1，4，12周，小劑量組丙氨酸轉氨酶(ALT)水平顯著低于高、中劑量組(P均<0.05)，24周后差異無統計學意義(P均>0.05)。ALT高于正常值3倍者，高劑量組3例(8%)，中劑量組2例(5%)，低劑量組2例(5%)，均停藥。3組各有2例患者出現腎功能的異常，但無需停藥。3組CK和肌酐變化差異無統計學意義，精神情況和胃腸道反應差異也無統計學意義。3組不良反應情況見表3。

3 討 論

冠心病是一種慢性疾病，具有多種危險因素，而其中最主要的就是血脂異常[5]。研究表明，降低LDL-C是一項最有效的冠心病治療措施[6]，而目前降低LDL-C最有效的藥物為他汀類藥物，能使HDL-C升高，顯著降低冠脈事件出現概率。

表3 3組不良反應情況比較 例(%)

阿托伐他汀屬于他汀類藥物，主要經由對HMG-CoA還原酶的抑制以及對肝細胞內LDL受體的上調，使血液LDL清除率提高，從而使LDL-C和膽固醇降低，也可以一定程度降低TG，略微升高HDL-C。然而目前很多研究反應冠心病患者血脂的達標率不高[7]，其原因可能為擔心使用他汀類藥物劑量過大會導致不良反應，而用藥劑量趨于保守。國內研究表明，他汀類藥物在國內的使用量偏小，阿托伐他汀使用量為10 mg/d和20 mg/d時，血脂的達標率為10.7%和58.7%[8]。有研究表明，相較于國內常規的10 mg/d用量，使用40 mg/d能夠使患者的血脂達標率顯著提高[9]。

本研究結果顯示，高、中劑量組患者在用藥24周后，其TC、TG和LDL-C水平相較于低劑量組有顯著降低，而HDL水平升高，表明高、中劑量療效優于低劑量。除了調節血脂，他汀類藥物也對動脈的粥樣硬化有一定療效，可以使斑塊穩定，內皮功能改善，脂蛋白的氧化被抑制等，有效減少冠脈事件的出現概率[10]。

本研究給予不同劑量的阿托伐他汀之后，患者的不良反應包括胃腸道反應、肝酶升高、局部的肌肉疼痛和肌酶升高。其原因在于，他汀類藥物的主要代謝途徑是肝臟細胞的CYP 450 3A4，可能造成劑量的依賴，轉氨酶無癥狀升高，可能導致肝臟毒性，發生率為1%[11]。若轉氨酶低于正常值的2倍，通常不會對治療產生影響；若患者轉氨酶有明顯升高需要停藥，肝功能在停藥后能夠恢復正常水平。如果患者使用該藥存在強適應證，服用劑量應適當減少或同時服用保肝藥物。已有研究表明，使用他汀類藥物之后肝酶有短暫升高，原因是對細胞膜的通透性造成了影響而導致轉氨酶的血濃度比正常值高，在1個月的治療后可以逐漸恢復至正常水平[12]。至今為止他汀類藥物導致的肝功能衰竭非常罕見。在使用他汀類藥物進行治療時如果出現局部、彌漫性肌痛，肌肉無力或觸痛，特別是伴有全身性發熱、不適或者磷酸肌激酸酶(CK)的顯著升高，應當考慮可能為肌病。如果肌肉組織受損，血肌酸、肌紅蛋白被大量釋放，CK顯著升高并>5倍的正常上限值時應當停藥。及時停藥情況下，尚且可以逆轉肌病。CK>10倍的正常上限值，同時肌酐出現升高，則提示出現橫紋肌的溶解癥[13]。

本研究中，當阿托伐他汀用量為40 mg/d和20 mg/d時，只有輕微不良反應，相較于10 mg/d有同樣的安全度；在服藥后12周內出現轉氨酶的異常，高峰期1～4周，AST升高至1～3倍，都是一過性，不需要停藥，1周觀察后即恢復正常。表明服藥早期肝功能受影響程度與服藥劑量相關，但是在用藥24周后即差異無統計學意義。

綜上，筆者推薦治療冠心病的常規阿托伐他汀用量為20 mg/d，其具有較好降脂療效，同時安全性高，費用適中，有一定的臨床推廣價值。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.11.014

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1008-8849(2015)11-1182-03

2014-06-05