熱療聯(lián)合化療治療卵巢癌的Meta分析

谷瀟，閆順朝，李午生，趙力，鄒華偉

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腫瘤科，沈陽(yáng) 110022）

·論著·

熱療聯(lián)合化療治療卵巢癌的Meta分析

谷瀟，閆順朝，李午生，趙力，鄒華偉

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腫瘤科，沈陽(yáng) 110022）

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)熱療聯(lián)合化療（HCT）與單純化療（CT）治療卵巢癌的有效性和安全性。方法由2名研究員根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、VIP、WanFang Data、CNKI和CBM等數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)，應(yīng)用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入10個(gè)RCT，546例患者。Meta分析結(jié)果顯示：HCT組的有效率、腫瘤控制率、CA125有效率、腹水控制率優(yōu)于CT組，腫瘤進(jìn)展率低于CT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2組在生活質(zhì)量改善率、骨髓抑制、重度骨髓抑制、重度惡心嘔吐、重度便秘腹瀉、肝腎功損害發(fā)生率方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論HCT較CT可明顯提高卵巢癌患者的近期療效，改善生活質(zhì)量，且不增加不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

熱療；化療；卵巢腫瘤；Meta分析

卵巢癌是婦科最常見的惡性腫瘤之一，病死率占婦科惡性腫瘤的首位［1］，嚴(yán)重威脅婦女的生命和健康。徹底的腫瘤減滅術(shù)配合術(shù)后輔助化療是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［2，3］，但絕大多數(shù)患者雖經(jīng)手術(shù)和化療，終將可能在18～24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，最終死于腫瘤進(jìn)展和化療耐藥。如何提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性及化療的有效率，是當(dāng)前卵巢癌治療中亟待解決的臨床問(wèn)題。

熱療是一種新的腫瘤治療方式，近年來(lái)發(fā)展迅速，有文獻(xiàn)［4］詳細(xì)介紹了熱療在腫瘤治療中的價(jià)值及臨床應(yīng)用。研究表明，熱療聯(lián)合化療治療卵巢癌可從本質(zhì)上提高療效和安全性，有良好的應(yīng)用前景。目前，熱療聯(lián)合化療治療卵巢癌患者的基礎(chǔ)及臨床研究雖較多，但療效尚無(wú)定論，國(guó)內(nèi)外尚缺乏對(duì)該治療模式系統(tǒng)評(píng)價(jià)的指導(dǎo)。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)熱療聯(lián)合化療治療卵巢癌的療效和安全性，以期為其臨床實(shí)踐與深入研究提供更可靠的證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象：確診為卵巢癌且不宜手術(shù)的中晚期患者。

1.1.3 干預(yù)措施：試驗(yàn)組（HCT組）采用熱療聯(lián)合化療，對(duì)照組（CT組）采用單純化療。熱療是指利用物理方法（一般用熱療儀）實(shí)施加熱，使腫瘤組織達(dá)到特定的溫度范圍（目標(biāo)溫度一般為41～45℃）并維持一定時(shí)間，利用熱效應(yīng)并常配合化放療相互協(xié)同來(lái)殺滅癌細(xì)胞，從而抑制和預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的治療方法。

1.1.4 結(jié)局測(cè)量指標(biāo)：有效率、腫瘤控制率、腫瘤進(jìn)展率、腹水控制率、CA125有效率、生活質(zhì)量改善率、不良反應(yīng)（按照WHO毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，其中Ⅲ/Ⅳ度為重度）、治療相關(guān)死亡、3年生存率。療效根據(jù)WHO實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解+部分緩解為有效，完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定為腫瘤控制。生存質(zhì)量改善：治療后Karnofsky評(píng)分較治療前增加＞10分。腹水控制：參照WHO惡性腫瘤不可測(cè)量病變療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。CA125有效：CA125降至正常或下降＞治療前水平的50%，且持續(xù)4周以上。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、EMbase、PubMed、CBM、CNKI、VIP、WanFang Data數(shù)據(jù)庫(kù)。各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2014年10月。英文檢索詞：hyperthermia、chemotherapy、ovarian cancer。中文檢索詞：熱療、化療、卵巢癌。

1.3 文獻(xiàn)的篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2位研究者獨(dú)立地對(duì)所有檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、納入。采用Cochrane手冊(cè)5.1.0［5］推薦的工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 資料提取

2位研究者獨(dú)立地對(duì)納入的試驗(yàn)提取資料并交叉核對(duì)。提取的資料主要包括：作者、研究地點(diǎn)、研究對(duì)象基本情況、各組患者的基線可比性、干預(yù)措施、隨機(jī)方法、分配隱藏方法、盲法、隨訪情況、結(jié)局測(cè)量指標(biāo)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。選用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）作為效應(yīng)量，區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2≤50%，P≥0.1），應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，同時(shí)分析異質(zhì)性來(lái)源。當(dāng)P值檢驗(yàn)與I2值檢驗(yàn)相矛盾時(shí)，以I2值為準(zhǔn)。以漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)355篇，通過(guò)剔重（排除196篇）、閱讀文題和摘要初篩（排除128篇）、閱讀全文復(fù)篩（排除21篇），最終納入10個(gè)RCT［5～14］，共546例患者，其中試驗(yàn)組276例，對(duì)照組270例；各研究的試驗(yàn)組和對(duì)照組基線一致，可比性良好。納入研究的基本特征見表1，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

2.2 統(tǒng)計(jì)分析

2.2.1 近期療效：（1）有效率：共納入6個(gè)研究［6，8～10，13，15］，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=28%，P=0.22），使用固定效應(yīng)模型。合并后HCT組的有效率明顯優(yōu)于CT組［RR=2.02，95%CI（1.55，2.62），P＜0.000 01］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。（2）腹水控制率：共納入3個(gè)研究［7，11，12］，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.73），使用固定效應(yīng)模型。合并后HCT組的腹水控制率高于CT組［RR=1.69，95%CI（1.27，2.24），P=0.000 3］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。（3）Meta分析結(jié)果：HCT組在腫瘤控制率、CA125有效率、生活質(zhì)量改善率均優(yōu)于CT組，其腫瘤進(jìn)展率低于CT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab.2 Quality assessment of included studies

圖1 HCT組與CT組有效率比較Fig.1 Comparison of effective rate between HCT and CT

圖2 HCT組與CT組腹水控制率比較Fig.2 Comparison of ascites control rate between HCT and CT

2.2.2 安全性：（1）Meta分析結(jié)果：在骨髓抑制、重度骨髓抑制、重度惡心嘔吐、重度便秘腹瀉、肝腎功損害方面2組不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表3）。（2）皮膚反應(yīng)：4個(gè)研究［6，7，9，15］報(bào)道了HCT組中個(gè)別患者出現(xiàn)皮下硬結(jié)或局部皮膚輕度燙傷，無(wú)需特殊處理或?qū)ΠY處理后好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止治療患者。（3）治療相關(guān)性死亡：10個(gè)研究［6～15］均未報(bào)道治療相關(guān)性死亡。

2.2.3 生存時(shí)間：丁娟等［6］報(bào)道了HCT/CT組3年生存率分別為65%/48%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=1.386，P＞0.05）。

2.2.4 發(fā)表偏倚：以腫瘤控制率為指標(biāo)對(duì)納入研究進(jìn)行漏斗圖分析。漏斗圖對(duì)稱性較好，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小（圖3）。

表3 HCT組與CT組療效與安全性比較的Meta分析Tab.3 Meta-analysis of efficacy and safety between HCT and CT

圖3 漏斗圖分析Fig.3 Funnel plot analysis

3 討論

熱療是除手術(shù)、化療、放療和生物治療之外的第五種腫瘤治療方法［16］。高熱通過(guò)使腫瘤細(xì)胞內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化，引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，又不損傷正常組織。國(guó)內(nèi)外大量高質(zhì)量的研究證實(shí)了腫瘤熱療的臨床價(jià)值［17，18］。熱療聯(lián)合化療有利于藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞并增強(qiáng)其細(xì)胞毒作用［19，20］、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性并逆轉(zhuǎn)耐藥［21，22］、促使腫瘤細(xì)胞凋亡。

卵巢癌是熱敏感性腫瘤。近年來(lái)不乏熱療聯(lián)合化療治療卵巢癌的研究，臨床運(yùn)用結(jié)果表明，該治療模式療效好，不良反應(yīng)小，但結(jié)果尚無(wú)定論。饒明月等［7］、余志紅等［9］的研究顯示HCT和CT在有效率、腫瘤控制率方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但數(shù)值上有利于HCT。本Meta分析結(jié)果顯示，HCT較CT提高了卵巢癌治療的有效率、腫瘤控制率，降低了腫瘤進(jìn)展率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且不增加不良反應(yīng)。丁娟等［6］報(bào)道了HCT組3年生存率為65%，高于CT組的48%，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但HCT組數(shù)值上較CT組略有優(yōu)勢(shì)。說(shuō)明熱療是一個(gè)安全、有效的卵巢癌治療手段。

卵巢癌起病隱匿，超過(guò)2/3的患者確診時(shí)已屬晚期，5年生存率＜25%［23］。即使晚期卵巢癌也有腹腔內(nèi)局限的傾向，此類患者多合并嚴(yán)重的厭食、呼吸困難、惡性腸梗阻疼痛、腹水。因此晚期卵巢癌以姑息治療為主，控制病情，減輕癥狀及改善預(yù)后為主要目的。本Meta分析結(jié)果顯示，HCT可有效控制病情進(jìn)展及腹水產(chǎn)生，使CA125水平顯著下降。在生活質(zhì)量改善率方面2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但喻曉萍等［12］的研究顯示，HCT、CT組生活質(zhì)量改善率分別為85.7%、50.0%，2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），確切結(jié)論仍需進(jìn)一步研究。

熱療在中晚期卵巢癌治療中正發(fā)揮其不可比擬的作用，但仍有不少問(wèn)題有待于研究、驗(yàn)證，包括如何選擇最佳的治療時(shí)機(jī)、與放化療的順序、測(cè)溫手段、熱劑量學(xué)標(biāo)準(zhǔn)、分次熱療的間隔時(shí)間及療程、如何選擇最優(yōu)的化療方案及劑量、降低治療的毒性反應(yīng)、降低或消除熱耐受現(xiàn)象的影響、熱療設(shè)備的更新改進(jìn)等。

經(jīng)過(guò)全面的檢索和嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)，我們共納入10個(gè)RCT。只有2個(gè)研究［7，9］描述了隨機(jī)分組序列的產(chǎn)生方法，所有研究均未提及使用分配隱藏及盲法，這可能導(dǎo)致選擇偏倚及測(cè)量偏倚的產(chǎn)生。但是考慮到腫瘤熱療的特殊性，往往難以采用分配隱藏和盲法，故本文納入的研究仍可認(rèn)為是較高質(zhì)量的RCT。個(gè)別研究結(jié)局存在發(fā)表偏倚，可能與結(jié)局觀測(cè)指標(biāo)不一致導(dǎo)致部分研究不能納入、國(guó)外相關(guān)研究均不符合納入標(biāo)準(zhǔn)未被納入等有關(guān)。希望以后的研究能統(tǒng)一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，控制產(chǎn)生偏倚的各種情況。我們納入的大部分研究缺乏生存時(shí)間、疼痛緩解情況、經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)等方面的報(bào)告。建議以后的研究完善相關(guān)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)，以利于對(duì)熱療的全面評(píng)價(jià)。

本Meta分析結(jié)果顯示，熱療聯(lián)合化療治療中晚期卵巢癌能提高近期療效、改善生活質(zhì)量、不良反應(yīng)可耐受，值得臨床推廣應(yīng)用。限于本Meta分析納入研究的數(shù)量和質(zhì)量，我們?nèi)孕枰喔哔|(zhì)量的RCT來(lái)提供更為優(yōu)質(zhì)的臨床依據(jù)，為中晚期卵巢癌患者的合理治療提供更為切實(shí)和有效的選擇。

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（編輯武玉欣）

Hyperthermia Combined with Chemotherapy for Ovarian Cancer：A Meta-analysis

GU Xiao，YAN Shun-chao，LI Wu-sheng，ZHAO Li，ZOU Hua-wei

（Department of Oncology，Shengjing Hospital，China Medical University，Shenyang 110022，China）

ObjectiveTo assess the effectiveness and safety of hyperthermia combined with chemotherapy（HCT）compared with chemotherapy（CT）for ovarian cancer.MethodsRelated literatures were searched by two independent investigators from the following electronic databases：PubMed，Cochrane Library，EMbase，VIP，WanFang Data，CNKI and CBM.Then the meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 software.ResultsA total of 10 RCTs involving 546 patients were included.The results of Meta-analysis showed that the HCT group was superior to the CT group in the effective rate，tumor control rate，effective rate of CA125，ascites control rate and PD，with significant differences（P＜0.05）.There was no significant difference in the improvement rate of life quality and the incidences of myelosuppression，severe myelosuppression，severe nausea and vomiting，severe constipation and diarrhea，liver and renal damage（P＞0.05）.ConclusionCompared with CT，HCT can significantly increase short-term curative effect，ameliorate the quality of life，and it does not increase the incidence of adverse reactions.HCT is worthy of clinical application.

hyperthermia；chemotherapy；ovarian neoplasms；Meta-analysis

R737.31

A

0258-4646（2015）06-0489-05

國(guó)家自然科學(xué)基金（81302313）

谷瀟（1986-），女，醫(yī)師，碩士.

鄒華偉，E-mail：zouhw03@163.com

2014-12-13

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