服用阿司匹林對結直腸癌患者生存獲益的Meta分析與系統評價

苗鵬，關琳，邢承忠

（中國醫科大學附屬第一醫院1.肛腸外科；2.消化內科，沈陽 110001）

·論著·

服用阿司匹林對結直腸癌患者生存獲益的Meta分析與系統評價

苗鵬1，關琳2，邢承忠1

（中國醫科大學附屬第一醫院1.肛腸外科；2.消化內科，沈陽 110001）

目的采用Meta分析探討服用阿司匹林是否改善結直腸癌患者的預后。方法檢索PubMed、EMBASE數據庫中關于服用阿司匹林與結直腸癌預后關系的文獻，提取整體生存以及腫瘤特異性生存的預后相關結果進行效應量的合并，對納入的數據進行亞組分析、發表偏倚分析等。所有統計分析均采用Review Manager 5.2軟件完成。結果共納入13篇文獻，共計結直腸癌患者43 173例。Meta分析結果顯示，服用阿司匹林的結直腸癌患者較未服用患者生存獲益，并且在診斷后服用阿司匹林的結直腸癌患者整體生存和腫瘤特異性生存均較好，但是在診斷前服用阿司匹林的結直腸癌患者并沒有顯著的生存獲益。結論診斷后服用阿司匹林可改善結直腸癌患者的預后生存。

結直腸腫瘤；阿司匹林；預后；Meta分析

結直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，在眾多惡性腫瘤中結直腸癌的發病率位于第3位，病死率位于第4位。多種因素包括高年齡、不良生活習慣等都是引發結直腸癌的危險因素。盡管近年來結直腸癌的發病率和病死率均已得到較好的控制，呈現下降趨勢，但是結直癌的系統治療在過去的幾十年里仍然進展緩慢，因此迫切需要更有效的防治結直腸癌的綜合治療方案［1～3］。

阿司匹林是歷史悠久的非甾體類抗炎藥，又稱乙酰水楊酸，是非選擇性環氧化酶抑制藥，具有較強的解熱鎮痛作用，廣泛用于抗炎抗風濕。小劑量使用阿司匹林用于預防心腦血管疾病的發病和短暫性缺血發作。近年來眾多觀察研究以及隨機對照研究均發現，阿司匹林還有降低腫瘤發生風險的作用，尤其是在結直腸癌中［4～8］。然而，阿司匹林服用劑量、療程以及其對結直腸癌患者預后的作用尚無明確定論。因此，本研究通過對服用阿司匹林的結直腸癌患者預后情況的相關文獻進行查閱與整理，以綜合評價目前阿司匹林對于結直腸癌預后的作用。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

通過計算機檢索PubMed、EMBASE等數據庫，收集阿司匹林與結直腸癌預后的相關文獻，采用主題詞與自由詞相結合的檢索方式，主要檢索詞包括服用阿司匹林（aspirin use）、結直腸（colorectal）、結腸（colon）、直腸（rectal）以及腫瘤（cancer或tumor或neoplasm）。通過閱讀文章題目排除各數據庫之間檢索重復的文獻，經過閱讀摘要排除明顯不相關的文獻，剩余文獻初步預覽，根據納入和排除標準決定是否納入研究。

1.2 納入和排除標準

納入標準：結局變量包含結直腸癌總體生存和腫瘤特異性生存；研究人群或在診斷前服用阿司匹林或在診斷后服用阿司匹林；文章中的預后結果可以通過風險比（hazard ratio，HR）及其95%可信區間或相對危險度（relative risk，RR）及其95%可信區間提取。若對相同人群有類似的相關文獻，則將最新的文獻納入，其余文獻排除。文獻納入與否由2名專科臨床研究人員獨立進行判斷篩選。

1.3 數據提取與質量評價

由2名研究人員按統一標準分別獨立進行數據提取，并進行核對，若存在分歧則通過討論或咨詢其他研究人員解決。提取的主要信息：納入文獻的第一作者姓名、發表年份、國家、研究人群樣本量、服用阿司匹林時間、生存分析的HR值及其95%可信區間。

納入文獻的質量評分依據紐卡斯爾渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS），NOS量表從以下3個角度評價文獻質量：選擇性、可比性、暴露因素。文獻質量評價由2名臨床研究人員獨立完成。

1.4 統計學處理

應用Review Manager 5.2軟件進行統計分析。本研究采用HR及其95%可信區間作為效應分析統計量。納入文獻的數據采用Q檢驗對納入文獻進行異質性檢驗，以I2評價異質性的大小，檢驗水準α= 0.05。當I2＜30%且P＞0.1，采用固定效應模型計算合并效應量；若I2＞30%或P＜0.1，則采用隨機效應模型。通過Begg等級相關法和Egger加權回歸法對潛在的發表偏倚進行評估。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

共檢索524篇文獻，通過剔除重復文獻，剩余451篇；再通過閱讀文章題目以及摘要排除明顯不相關的研究文獻后，共對96篇文獻進行全文閱讀，做復篩。排除重復發表隊列、會議摘要、讀者來信以及綜述等，并通過手工檢索納入文獻，最終納入13篇研究性文獻［9～21］，共計43 173例患者。

2.2 納入文獻的特征

納入的13篇研究文獻均發表在2009年至2014年間。其中僅1篇為病例對照研究，其余均為隊列研究。在12篇隊列研究中有6篇是回顧性隊列研究，3篇為前瞻性隊列研究，另3篇未作具體描述。在服用阿司匹林方面，3篇文獻為診斷前服用阿司匹林，5篇文獻包含診斷前和診斷后服用阿司匹林，4篇文獻僅為診斷后服用阿司匹林。10篇文獻統計了整體生存期的結果，8篇文獻統計了腫瘤特異性生存期的結果。納入文獻的特征匯總見表1。

表1 納入文獻的基本特征匯總Tab.1 Summary of basic characteristics of included studies

2.3 Meta分析結果

2.3.1 服用阿司匹林的結直腸癌患者預后獲益：在隨機效應模型中，服用阿司匹林患者的預后生存（HR=0.83；95%CI：0.71～0.96；P=0.01）和腫瘤特異性生存（HR=0.77；95%CI：0.64～0.93；P=0.006）均較不服用阿司匹林的患者更好。見圖1、圖2。

圖1 服用阿司匹林的結直腸癌患者整體生存結果Fig.1 Pooled analysis for overall survival of CRC patients administered with aspirin

圖2 服用阿司匹林的結直腸癌患者腫瘤特異性生存結果Fig.2 Pooled analysis for CRC-special survival of CRC patients administered with aspirin

2.3.2 診斷前服用阿司匹林的結直腸癌患者預后無顯著改善：隨機效應模型結果顯示，診斷為結直腸癌前規律性服用阿司匹林的患者與診斷前未服用阿司匹林的患者相比，無論是整體生存（圖3）還是腫瘤特異性生存（圖4）均無顯著改善。

2.3.3 診斷后服用阿司匹林的結直腸癌患者預后獲益：在診斷為結直腸癌后，堅持規律性服用阿司匹林可以使結直腸癌患者的整體生存（圖5）和腫瘤特異性生存（圖6）均有所獲益，發生死亡的風險減小。

2.4 發表偏倚分析

對于整體生存率和腫瘤特異性生存率進行發表偏倚分析，均未發現發表偏倚。

3 討論

結直腸癌的診治在近20年間發生了巨大變化，靶向治療藥物的研發在一定程度上彌補了傳統化療藥物的不足，近年來的臨床研究發現，以阿司匹林為代表的非甾體類抗炎藥對結直腸癌的防治起到至關重要的作用。目前，多數臨床研究以及循證醫學證據支持規律服用阿司匹林可降低高風險結腸腺瘤的發病率、降低遺傳性結直腸癌的發生風險，且觀察性研究發現，因患有血管性疾病而服用阿司匹林的人群，結直腸癌發病率降低，有學者推薦阿司匹林作為初級預防結直腸癌的藥物［22，23］。

圖3 診斷前服用阿司匹林與結直腸癌整體生存的關系Fig.3 Pooled analysis of overall survival for CRC patients administered with aspirin before diagnosis

圖4 診斷前服用阿司匹林與結直腸癌腫瘤特異性生存的關系Fig.4 Pooled analysis of CRC-special survival for CRC patients administered with aspirin before diagnosis

圖5 診斷后服用阿司匹林與結直腸癌整體生存的關系Fig.5 Pooled analysis of overall survival for CRC patients administered with aspirin after diagnosis

到目前為止，有關服用阿司匹林能夠影響結直腸癌患者預后的研究為數不多，其結論也是各有爭論。從機制角度出發，一方面阿司匹林屬于非選擇性環氧化酶抑制劑，環氧化酶參與合成前列腺素，而前列腺素能夠促進細胞的增殖、遷移、侵襲并且促進血管再生。此外，阿司匹林可同時抑制環氧化酶1和環氧化酶2，其中環氧化酶2在70%的結直腸癌中表達，并且在結直腸癌發生、侵襲、轉移過程中發揮了重要的作用［24，25］。另一方面，有研究［26］報道直接的血小板與腫瘤細胞接觸可以激發腫瘤細胞中的TGF-β/SMAD和NF-κB信號傳導通路，從而導致腫瘤細胞具有間充質細胞一樣的侵襲表型，進而促進腫瘤的轉移。因此，阿司匹林可通過阻礙血小板與腫瘤細胞接觸進而降低腫瘤發生的風險。

圖6 診斷后服用阿司匹林與結直腸癌腫瘤特異性生存的關系Fig.6 Pooled analysis of CRC-special survival for CRC patients administered with aspirin after diagnosis

本文通過Meta分析發現，在診斷后服用阿司匹林可以有效改善結直腸癌患者的整體生存和腫瘤特異性生存，這一結論將為臨床治療結直腸癌患者提供新的重要方案。對于結直腸癌患者診斷前服用阿司匹林的生存無獲益、而診斷后服用生存獲益這一現象，有專家學者認為這可能是持續服用阿司匹林導致其抗腫瘤作用在腫瘤后期發展中消失所致。

目前的研究結果尚存在以下缺陷：首先，本文Meta分析納入的研究文獻數量較少，因為數量少或沒有分組無法進行腫瘤病理分期、腫瘤部位以及病理類型的亞組分析。其次，各研究間的阿司匹林使用劑量以及療程均有所不同，在一定程度上造成了研究結果之間異質性差異較大。因此在今后的研究中，應著眼于高質量的前瞻性研究，并納入患者全面的臨床病例特征資料，進行綜合評價，使得研究更加完善、標準化。

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（編輯陳姜）

Aspirin Improves Survival of Colorectal Cancer Patients：A Meta-analysis and Systematic Evaluation

MIAO Peng1，GUAN Lin2，XING Cheng-zhong1

（1.Department of Anus and Intestine Surgery，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China；2.Department of Gastroenterology，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo systematically assess the relationship between oral administration of aspirin and survival benefit for patients with colorectal cancer（CRC）by meta-analysis.MethodsRelevant studies were identified through searching PubMed and EMBASE.Random-effects model was derived to composite the pooled hazard ratio for overall mortality and CRC-specific mortality.The subgroup analysis was conducted for included data，and the bias analysis was reported.ResultsThirteen studies on aspirin therapy were finally included in this meta-analysis.The overall survival benefit associated with oral administration of aspirin represented an HR of0.83（95%CI：0.71-0.96）.Oral administration of aspirin was also associated with CRC-specific survival（HR=0.77，95%CI：0.64-0.93）.No evidence was observed of an association between prediagnostic aspirin use and CRC overall survival（HR=1.00，95%CI：0.85-1.18）or CRC-specific survival（HR=0.97，95%CI：0.83-1.13）.ConclusionThese findings provide further indication that post-diagnostic aspirin therapy can improve CRC prognosis.

colorectal cancer；aspirin；prognosis；meta-analysis

R735.3

A

0258-4646（2015）06-0528-06

苗鵬（1983-），男，醫師，碩士.

邢承忠，E-mail：xcz1966@126.com

2015-03-10

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