促紅細胞生成素聯合醒腦靜注射液對阿爾茨海默病患者認知功能的影響

劉 焰

(山東省菏澤市中醫醫院,山東 菏澤 274000)

促紅細胞生成素聯合醒腦靜注射液對阿爾茨海默病患者認知功能的影響

劉 焰

(山東省菏澤市中醫醫院,山東 菏澤 274000)

目的觀察促紅細胞生成素與醒腦靜注射液聯合治療阿爾茨海默病的臨床療效及對患者認知功能的影響。方法將80例阿爾茨海默病患者隨機平均分為2組，對照組給予促紅細胞生成素，觀察組給予促紅細胞生成素聯合醒腦靜注射液，觀察2組臨床療效及認識功能情況。結果治療12周后，觀察組顯效率與總有效率均顯著高于對照組。治療后觀察組簡易智能狀態量表評分、阿爾茨海默病評估量表認知分量表評分、日常生活能力量表評分均較治療前及對照組明顯改善。2組不良反應發生情況比較差異無統計學意義。結論促紅細胞生成素聯合醒腦靜注射液治療阿爾茨海默病療效較好，可以有效改善患者的認知功能，具有良好的安全性，值得臨床推廣應用。

促紅細胞生成素;醒腦靜注射液;阿爾茨海默病;認知功能

阿爾茨海默病(AD)是在老年早期或中期發生的中樞神經系統的退行性疾病，主要特征為行為損傷和進行性認知功能障礙[1]，臨床表現為失語、認識功能損傷、記憶力障礙、視覺空間能力受損、計算能力受損、抽象思維能力受損、行為與人格改變等。AD是老年癡呆中最為常見的類型，占老年癡呆的50%～70%[2]。促紅細胞生成素(EPO)能夠有效調節紅細胞生成的細胞因子，對認知功能有積極的保護作用，但用于AD的臨床研究較少[3]。而醒腦靜注射液對AD影響的報道也較少。2012年3月—2014年8月筆者觀察了促紅細胞生成素聯合醒腦靜注射液治療AD的療效及對患者認知功能的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取我院上述時期神經內科收治的AD患者80例，均符合美國神經醫學、語言障礙和腦卒中-老年性癡呆與相關疾病學會對AD的臨床診斷標準。排除患有可能導致認知功能與記憶障礙的系統性疾病以及其他腦部疾病者，存在譫妄、意識障礙、感覺運動損傷、精神異常、無神經心理測驗結果的患者?；颊呔炇鹬橥鈺?。以隨機數字表法將患者分為2組：觀察組40例，男14例，女26例；年齡54～78(67.4±7.8)歲；病程7～51(41.9±10.8)個月；簡易智能狀態量表(MMSE)評分(17.9±4.1)分，阿爾茨海默病評估量表認知分量表(ADAS-cog)評分(29.5±7.4)分，日常生活能力量表(ADL)評分(35.2±6.8)分。對照組40例，男15例，女25例；年齡52～79(67.6±7.1)歲；病程6～55(42.2±11.2)個月；MMSE評分(18.1±4.3)分，ADAS-cog評分(29.4±7.1)分，ADL評分(34.8±6.5)分。2組一般資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均在入院后進行綜合訓練與常規藥物治療，綜合訓練項目包括記憶訓練、認知能力訓練、日常生活能力訓練，藥物治療包括銀杏葉制劑、腦康復注射液等。對照組在此基礎上給予促紅細胞生成素(沈陽三生制藥有限責任公司，國藥準字S20010001)150 IU/kg皮下注射，每周注射3次。觀察組在對照組治療的基礎上給予醒腦靜注射液(河南天地藥業股份有限公司，國藥準字Z41020665)20 mL加250 mL生理鹽水充分混合后靜脈滴注，每日1次。2組均治療12周后評定療效。

1.3觀察指標 入院時和治療12周后對2組進行MMSE、ADL與ADAS-cog評分，同時記錄不良反應及臨床療效。

1.4療效評價標準[4]以MMSE、ADL與ADAS-cog評分改善情況評定療效，療效指數=(治療后得分-治療前得分)/治療前得分×100%。顯效：療效指數在20%以上；有效：療效指數12%～20%；無效：療效指數為負；惡化：療效指數低于12%。以顯效率與有效率之和為總有效率。

2 結 果

2.1臨床療效比較 治療12周后觀察組顯效率與總有效率均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.2認知功能比較 2組治療前MMSE、ADL與ADAS-cog評分比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療12周后2組MMSE評分均比治療前明顯提高(P均<0.05)，ADL與ADAS-cog評分均比治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組各項評分的改善情況均明顯優于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后MMSE、ADL與ADAS-cog評分比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.3不良反應 觀察組發生皮疹1例，輕度瘙癢1例，降低藥物輸注速度后緩解。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

AD是最常見的中樞神經系統退行性疾病，其主要臨床特征是進行性的記憶和認知功能減退直至癡呆[5]。據統計AD在65歲以上人群中的發病率為5%，80歲以上約20%，伴隨人口老齡化趨勢的發展，AD目前已成為繼腫瘤、心血管疾病和中風后導致人類死亡的第四大病因[6]。根據臨床發生特點，AD可分為常見散發性AD(SAD)和少數有家族遺傳史的家族性AD(FAD)。近幾年來，盡管在探索AD的發病機制和臨床診治方面取得了很大的進展，但迄今為止，人類尚不能有效預防AD的發生，臨床也無有效的治療方法。

AD的發病過程中，膽堿能神經缺陷與N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體激活后導致的興奮性毒性引發神經遞質的病理性障礙[7]。膽堿能神經遞質是人體腦部組織中的重要物質，對認知與記憶等神經功能有重要影響。NMDA受體則是中樞神經系統中重要的興奮性神經遞質受體，能夠控制突觸鈣離子通道以及突觸傳遞過程，對患者記憶、學習以及突觸可塑性有重要作用。而Aβ沉積過程異常以及水平提高的異常，是AD病理改變中的重要組成部分[8]。Aβ與神經膠質細胞受體有效結合，增強腦組織中星形膠質細胞與小膠質細胞的激活功能，而小膠質細胞活化后刺激阿爾茨海默病患者炎癥因子的產生，包括白細胞介素(IL)-1、IL-6等，造成神經元損傷與神經系統的變性。有研究證實，AD患者腦組織中的氧自由基明顯增加，從而產生氧化應激反應，對細胞膜與細胞器造成損傷，誘導神經元的凋亡；而同時體內鈣含量的升高可能使鈣蛋白酶激活，同時破壞細胞的超微結構，導致Tau蛋白的磷酸化加速，再次對細胞組織造成損傷，引發AD的發生與發展[9]。

腦組織中的能量供給基本都依靠血液系統中的氧分與葡萄糖，而在腦組織功能受損后腦細胞的供氧水平降低，而血液中氧含量減少，腦細胞的能量逐漸減少甚至衰竭，引發神經元的凋亡。而EPO基因中含有對氧含量降低敏感的啟動因子，是首先被證實的低氧誘導因子的靶基因。EPO對腦血管的內皮細胞存在著劑量依賴性的促有絲分裂活性，能夠刺激內皮細胞的增殖以及遷移，從而形成新的血管。有研究發現EPO可促進腦組織中缺血區域的血管生成，并在腦部衰退位置形成側支循環，增加腦組織中的血液流量，改善腦組織的供氧與供能情況[10-11]。所以在大腦功能性障礙的發生與發展過程中，血管內皮細胞、神經元與膠質組織中的EPO與EPOR水平均明顯升高，而在新血管生成過程中，腦組織的血液功能以及氧合功能明顯增強，避免神經元的過度損傷，從而對腦組織認知功能起到有效的保護功能。本研究結果顯示，治療4周后MMSE評分相比治療前明顯升高，ADL評分與ADSA-cog相比治療前明顯降低。證明EPO對阿爾茨海默病有明顯的治療效果，還能夠有效改善患者認知神經功能。且EPO不良反應少，主要不良反應為與紅細胞快速增加、血黏滯度增高有關的高血壓、血凝增強等。

醒腦靜注射液是在傳統中藥經典方劑安宮牛黃丸的基礎上，以現代醫學技術提煉成的新型中藥制劑，水溶性較高。方劑的主要成分為麝香、冰片、梔子、郁金。方中麝香通痹開竅，促進大腦功能的康復；而冰片清熱解毒，還有良好的止痛效果；梔子與郁金能夠活血行氣、化痰通竅[12]。多種藥物聯合作用能夠醒腦開竅、行氣活血，對中樞神經系統產生有效刺激，促進腦組織中的血液循環，避免腦組織在缺氧缺血狀態下的細胞凋亡。同時醒腦靜注射液在局灶性腦組織缺氧缺血中可以通過NMDA拮抗受體的表達上調，起到對細胞功能的有效保護作用[13]。醒腦靜能夠有效通過血腦屏障，可增強腦組織對各種損傷因子的耐受性，加速腦組織的修復過程，且在血腦屏障通透性提高的過程中，還能提高EPO在腦組織中的血藥濃度，減少藥物對其他重要器官的毒副作用[14]。本研究結果顯示，醒腦靜注射液聯合EPO治療阿爾茨海默病有效率高，且MMSE評分、ADL評分與ADSA-cog評分改善情況更為顯著。充分證明了醒腦靜注射液在阿爾茨海默病治療中的明顯輔助作用。

綜上所述，EPO聯合醒腦靜注射液能夠有效改善阿爾茨海默病患者的認知功能以及日常生活能力，提高近期臨床療效，具有較高的安全性。但遠期療效還需要進一步研究。

[1] 李霞,肖世富,李華芳，等. 輕度認知功能障礙、輕度阿爾茨海默病和正常對照老人的ADAS-Cog中文版評分比較[J]. 中國心理衛生雜志,2010,24(6):425-429；439

[2] 馮麗君,張楠,程焱，等. 阿爾茨海默病和血管性癡呆患者的認知功能和精神行為癥狀[J]. 中國心理衛生雜志,2011,25(5):334-338

[3] 于程程,張斌,陳虎，等. 干細胞移植治療阿爾茨海默病的研究現狀及展望[J]. 中國組織工程研究,2012,16(23):4301-4305

[4] 陳遠壽,潘貴書,秦偉，等. 促紅細胞生成素上調海馬pCREB表達和改善腦缺血小鼠認知功能[J]. 中國病理生理雜志,2011,27(4):722-726

[5] 郝芳芳，劉振，李俐，等. 促紅細胞生成素對大鼠蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的作用研究[J]. 現代中西醫結合雜志,2012,21(16):1729-1730

[6] 王建華,馮榮芳,李志立，等. 阿爾茨海默病腦白質病變與認知功能的相關性[J]. 中國老年學雜志,2013,33(21):5253-5255[7] 廖寶霞,朱愛琴,郗愛旗，等. 藏藥七十味珍珠丸對阿爾茨海默病患者認知功能及氧化應激的影響[J]. 中國老年學雜志,2009,29(19):2437-2439

[8] Maurice T,Mustafa MH,Desrumaux C，et al. Intranasal formulation of erythropoietin (EPO) showed potent protective activity against amyloid toxicity in the Aβ25-35 non-transgenic mouse model of Alzheimer’s disease[J]. J Psychopharmacol,2013,27(11):1044-1057

[9] 朱志杰,劉瓊,陳平，等. 硒化聚甘露糖醛酸的合成及抗阿爾茨海默癥細胞氧化與凋亡[J]. 高等學?；瘜W學報,2013,34(1):115-122

[10] 程灶火,蔡德亮,張榮，等. 輕度認知損害和阿爾茨海默病患者腦電圖改變與認知功能的關系[J]. 中華行為醫學與腦科學雜志,2009,18(12):1089-1092

[11] Ma R,Hu J,Huang C，et al. JAK2/STAT5/Bcl-xL signalling is essential for erythropoietin-mediated protection against apoptosis induced in PC12 cells by the amyloid β-peptide Aβ25-35[J]. British J Pharmacol,2014,171(13):3234-3245

[12] 李中華,李巍峰. 醒腦靜聯合美金剛治療阿爾茨海默病的臨床療效觀察[J]. 中國民康醫學,2014,26(2):40-42

[13] 李明秋,黃海華,張國勝，等. 醒腦靜注射液治療阿爾茨海默病的臨床療效觀察[J]. 中國中西醫結合急救雜志,2011,18(5):309-311

[14] 王引明,胡玲玲,孫鈞銘，等. 醒腦靜對腦出血患者S100B、神經肽Y和腦水腫的影響[J]. 實用醫學雜志,2011,27(8):1473-1475

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.27.024

R749.16

B

1008-8849(2015)27-3025-03

2015-03-17