瑞替普酶治療急性肺栓塞的臨床研究

段亞敏，崔慧敏，安東輝，趙樹霞

(1. 河北省保定市骨科醫院,河北 保定 071000；2. 河北省榮軍醫院，河北 保定 071000)

瑞替普酶治療急性肺栓塞的臨床研究

段亞敏1，崔慧敏1，安東輝1，趙樹霞2

(1. 河北省保定市骨科醫院,河北 保定 071000；2. 河北省榮軍醫院，河北 保定 071000)

目的評價瑞替普酶溶栓治療急性大面積肺栓塞的臨床療效及安全性。方法將確診為急性大面積肺栓塞患者60例隨機分為瑞替普酶治療組30例和尿激酶治療組30例，觀察溶栓治療前后的臨床效果及安全性。結果溶栓后2組臨床癥狀均大部分改善，且瑞替普酶組較尿激酶組改善更明顯(P<0.05)；溶栓后2組p(O2)及p(CO2)均明顯升高，且瑞替普酶組較尿激酶組升高更明顯(P均<0.05)；溶栓后2組PAP、SBP、HR均明顯改善，且瑞替普酶組改善效果優于尿激酶組(P均<0.05)；瑞替普酶組總有效率明顯高于尿激酶組(P<0.05)，但2組總出血率比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論瑞替普酶溶栓治療APTE療效確切，溶栓迅速且并發癥少，安全可靠。

急性肺栓塞；溶栓；瑞替普酶；尿激酶

肺栓塞(pulmonaryembolism,PE)指內源性或外源性栓子堵塞肺動脈而導致機體功能障礙的病理生理綜合征，是常見的致死性疾病[1]。急性肺血栓栓塞癥(acutepulmonarythrombembolism,APTE)是急性肺栓塞的最常見的類型。急性大面積肺栓塞指超過2個肺葉的栓塞[2]，對于大面積肺栓塞的治療，目前主張如無溶栓禁忌證應盡早溶栓治療。本研究通過對大面積肺栓塞患者進行瑞替普酶溶栓治療，并以尿激酶作為對照，旨在評價瑞替普酶治療APTE的臨床療效及安全性。

1 臨床資料

1.1一般資料 收集2010年10月—2013年11月在保定市骨科醫院確診為APTE的患者60例，將患者隨機分為2組：瑞替普酶組30例，男21例，女9例；年齡21～73(55.17±14.23)歲。尿激酶組30例，男20例，女10例；年齡23～70(53.21±15.47)歲。2組性別、年齡比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。

1.2納入標準PTE的診斷標準參照中華醫學會心血管病學分會肺血管病學組2010年制定的《急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國專家共識》[3]。具備如下適應證：①2個肺葉以上的大塊PTE者；②不論肺動脈血栓栓塞部位及面積大小只要血流動力學有改變者；③并發休克和體循環低灌注者(如低血壓、乳酸酸中毒和或心排血量下降等)；④PTE后出現竇性心動過速的患者；⑤有呼吸窘迫癥狀的PTE患者(包括呼吸頻率增加、動脈血氧飽和度下降等)。

1.3排除標準 有明確的冠心病、腦卒中、慢性阻塞性肺病、糖尿病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤病史； 2個月內的缺血性卒中；2周內的大手術、分娩、器官活檢或不能壓迫止血部位的血管穿刺；10d內的胃腸道出血；難以控制的重度高血壓；15d內的嚴重創傷；血小板計數低于100×109L-1；近期曾行心肺復蘇；嚴重肝腎功能不全；細菌性心內膜炎；左心房血栓；動脈瘤；年齡大于75歲。

1.4治療方法 瑞替普酶治療組： 瑞替普酶18mg+0.9%氯化鈉注射液10mL2～5min靜推，30min后重復1次。尿激酶溶栓治療組：給予尿激酶20000IU/(kg·2h)靜脈滴注。

1.5觀察指標 觀察患者溶栓前及溶栓后4h的臨床表現，記錄HR、SBP，檢測尿常規，行下肢動靜脈彩超記錄深靜脈血栓(DVT)情況，未吸氧或停吸氧30min后記錄p(O2)及p(CO2)。行超聲心動檢查估測肺動脈最大收縮壓，以三尖瓣最大反流速度估測最大跨瓣壓差，加15mmHg(1mmHg=0.133kPa)為肺動脈最大收縮壓，以此代表PAP。所有患者入組前及溶栓后36h行CT肺動脈造影及超聲心動檢查，以明確診斷及判斷溶栓效果。

1.6療效評定標準 參照文獻[3]相關標準評價療效。治愈：呼吸困難等癥狀消失，放射性核素肺通氣灌注掃描、CT肺動脈造影或導管肺動脈造影顯示缺損肺段數完全消失；好轉：呼吸困難等癥狀較前減輕，放射性核素肺通氣灌注掃描、CT肺動脈造影或導管肺動脈造影顯示缺損肺段數減少1～6個或缺損肺面積縮小50%；顯效：呼吸困難等癥狀明顯減輕，放射性核素肺通氣灌注掃描、CT肺動脈造影或導管肺動脈造影顯示缺損肺段數減少7～9個或缺損肺面積縮小75%；無效：呼吸困難等癥狀無明顯變化，放射性核素肺通氣灌注掃描、CT肺動脈造影或導管肺動脈造影顯示無明顯變化；惡化：呼吸困難等癥狀加重，放射性核素肺通氣灌注掃描、CT肺動脈造影或導管肺動脈造影顯示缺損肺段較前增加；死亡。有效率=(治愈+顯效+好轉)/總例數×100%

2 結 果

2.12組治療前后臨床癥狀比較 2組患者溶栓后呼吸困難、胸痛、暈厥、咯血、心動過速等臨床癥狀均大部分改善，且瑞替普酶治療組較尿激酶治療組改善更明顯(P均<0.05)，見表1。

表1 2組癥狀改善情況比較 例

注：①與尿激酶組比較，P<0.05。

2.22組治療前后p(O2)、p(CO2)比較 溶栓后2組p(O2)及p(CO2)均明顯升高，且瑞替普酶治療組較尿激酶治療組升高更明顯(P均<0.05)。見表2。

表2 2組血氣分析變化比較

注：①與溶栓前比較，P<0.05;②與尿激酶組比較，P<0.05。

2.32組治療前后PAP、SBP、HR比較 溶栓后2組PAP、SBP、HR均明顯改善，瑞替普酶組改善效果明顯優于尿激酶組(P均<0.05)，見表3。

2.42組療效比較 瑞替普酶組治愈15例，顯效8例，好轉4例，無效1例，惡化2例，有效率為90%；尿激酶組治愈14例，顯效4例，好轉2例，無效3例，惡化7例，有效率為67%。瑞替普酶組有效率顯著高于尿激酶組(P<0.05)。

表3 2組溶栓治療前后肺動脈壓、收縮壓及心率比較

注：①與溶栓前比較，P<0.05;②與尿激酶組比較，P<0.05。

2.52組出血率比較 瑞替普酶組牙齦出血2例，肉眼或鏡下血尿2例，鼻黏膜出血1例，嘔血1例，總出血率18%；尿激酶組牙齦出血2例，肉眼或鏡下血尿1例，血痰1例，鼻黏膜出血1例，嘔血1例，總出血率18%。2組總出血率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

APTE目前已成為我國常見的心血管系統疾病，其發病率高，僅次于急性冠脈綜合征及腦卒中。據資料統計，美國每年新發生靜脈血栓栓塞癥的患者有65萬～70萬，其中約1/3為APTE患者，每年死于靜脈血栓栓塞癥的患者有25萬～30萬，歐洲發病率更高[4]。據國內資料顯示，16976182例住院患者中確診APTE18206例，年發病率為0.1%，其中男性高于女性，南方低于北方地區，病死率為8.7%[5]。APTE時，患者可無任何臨床癥狀，也可有極少的臨床癥狀，也可能出現心源性休克甚至死亡，危及患者生命，因此及時正確的診斷對于APTE患者至關重要。目前CT肺動脈造影是診斷APTE的金標準，特異性敏感性都很高。因此，本研究采用肺動脈造影作為APTE的診斷標準。

APTE治療的主要目的是使栓塞的肺動脈重新恢復血流，減少閉塞血管的數量。快速溶栓可迅速改善氣體交換及血流動力學障礙，改善肺組織血流，改善肺毛細血管血流量，逆轉右心功能不全，同時，減少對左室舒張功能的影響，逆轉心源性休克，降低病死率。APTE的溶栓治療策略，國外早在70年代就已用于臨床[6]。目前認為，溶栓治療的適應證為有血流動力學改變的APTE以及血流動力學無改變但超聲心動圖檢查顯示右室壁運動障礙或右室擴大的次大塊APTE患者[7]。在藥物的選擇上，目前應用于臨床的溶栓藥物主要為尿激酶和瑞替普酶。瑞替普酶為第三代溶栓藥物，是重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物，它使無活性的纖溶酶原轉變為纖溶酶，使不溶性網狀纖維蛋白單體轉變為可溶性的纖維蛋白降解產物。另外，纖溶酶可使凝血因子V、Ⅷ及纖維蛋白原降解，促進血栓溶解。瑞替普酶在急性心肌梗死溶栓治療中的療效已經被確認，國外文獻報道其溶栓后的再通率為73.0%～86.7%[8]；我國進行的瑞替普酶Ⅱ期臨床試驗[9]結果顯示，溶栓后90min梗死相關冠狀動脈再通率為90%。瑞替普酶較尿激酶比較，可減少血栓在肺動脈內停留時間，減少肺動脈內皮損傷，減少血栓在靜脈瓣上的附著時間，降低遠期慢性血栓栓塞性肺動脈高壓及下肢深靜脈瓣膜功能不全，降低早期病死率[10-11]。

大面積肺栓塞時氣道阻力增加，肺泡順應性下降，出現低氧血癥及代償性低碳酸血癥，SBP降低、HR增快、PAP急劇增高，因此本研究將p(O2)、p(CO2)、HR、SBP、PAP作為APTE的監測指標。本研究顯示，2組患者溶栓后p(O2)及p(CO2)均有明顯升高，且瑞替普酶治療組較尿激酶治療組升高更明顯；溶栓后PAP、SBP、HR均有明顯改善，且瑞替普酶組改善效果顯著優于尿激酶組；2組呼吸困難、胸痛、暈厥、咯血、心動過速等癥狀均大部分改善，且瑞替普酶治療組較尿激酶治療組改善明顯。結合CT肺動脈造影，瑞替普酶組總有效率明顯優于尿激酶組。2組總出血率無顯著性差異，可能與樣本量較少有關，在以后研究中可擴大樣本量進一步證實。

綜上，瑞替普酶能短時間改善血流動力學障礙，治療APTE溶栓迅速，再通率高，且出血率低，安全可靠。

[1]LangancJ,WeingartS.Newdiagnosticandtreatmentmodalitiesforpulmonaryembolism:onepaththroughtheconfusion[J].MtSinaiMed,2009,73(2):528-541

[2]TorbickiA,PerrierA,KonstantinidesS,etal.Guidelinesonthediagnosisandmanagementofacutepulmonaryembolism:theTaskForcefortheDiagnosisandManagementofAcutePulmonaryEmbolismoftheEuropeanSocietyofCardiology(ESC)[J].EurHeartJ,2008,29(18):2276-2315

[3] 陳君柱,杜捷夫,胡大一,等. 急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國專家共識[J]. 中華內科雜志,2010,49(1):74-81

[4]CohenAT,AgnelliG,AndersonFA,etal.Venousthromboembolism(VTE)inEurope.ThenumberofVTEeventsandassociatedmorbidityandmortality[J].ThrombHaemost,2007,98(4):756-764

[5]YangY,LiangL,ZhaiZ,etal.Pulmonaryembolismincidenceandfatalitytrendsinchinesehospitalsfrom1997to2008:amulticenterregistrationstudy[J].PLoSOne,2011,6(11):e26861

[6]PistolesiM,MiniatiM.Imagingtechniquesintreatmentalgorithmsofpulmonaryembolism[J].EurRespirJSuppl,2002,35:28s-39s

[7]LankeitM,KonstantinidesS.Thrombolysisforpulmonaryembolism:Past,presentandfuture[J].ThrombHaemost,2010,103(5):877-883

[8]KostrubiecM,KaczynskaA,PruszczykP.Riskassessmentinacutepulmonaryembolism[J].EurHeartJ,2006,27(11):1384;authorreply1384-1385

[9] 瑞替普酶(派通欣)Ⅱ期臨床試驗協作組. 注射用瑞替普酶(派通欣)治療急性心肌梗死有效性及安全性臨床研究[J]. 中國心血管病研究雜志,2004,2(3):171-174

[10]SimpsonD,SiddiquiMA,ScottLJ,etal.Spotlightonreteplaseinthromboticocclusivedisorders[J].BioDrugs,2007,21(1):65-68

[11]SimpsonD,SiddiquiMA,ScottLJ,etal.Reteplase:areviewofitsuseinthemanagementofthromboticocclusivedisorders[J].AmJCardiovascDrugs,2006,6(4):265-285

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.18.024

R563.5

B

1008-8849(2015)18-2000-03

2014-04-20